Die Rolle von Short Tandem Repeats in der Alzheimer Demenz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Lars Bertram; Dr. Valerija Dobricic
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Humangenetik ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433110779

Die Alzheimer Demenz (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung und ist geprägt von einem progressiven Verlust der kognitiven Leistungsfähigkeit, was letztlich in die Entstehung einer Demenz mündet. Obwohl viele der pathogenen Mechanismen, die der AD unterliegen, noch nicht vollständig aufgeklärt sind, ist es inzwischen sehr gut etabliert, dass genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen. Diese Faktoren können ihre Effekte entweder über seltene, krankheitsauslösende Mutationen („monogene AD“; typisches Erkrankungsalter <65 Jahren) oder über die kombinierte Wirkung häufiger genetischer Varianten („polygene AD“; typisches Erkrankungsalter ≥65) entfalten. Trotz intensiver Forschungsbestrebungen auf diesem Gebiet, bleibt immer noch ein Großteil der erwarteten Risikoeffekte durch die derzeit bekannten genetischen Faktoren unerklärt, eine Situation, die gemeinhin als Problem der „fehlenden Heritabilität“ (engl. „missing heritability“) bezeichnet wird. Die Aufklärung dieser fehlenden Heritabilität könnte zumindest teilweise durch Forschung an sog. Tandem-Repeats erreicht werden. Tandem-Repeats sind repetitive Abschnitte im humanen Genom, die durch ein Tandem-Muster (d.h. Kopf-zu-Schwanz Orientierung) von unterschiedlicher Motivlänge charakterisiert sind. Gemeinhin werden sie als „Short Tandem Repeats“ (STR; Motivlänge 1-9bp) oder „Minisatelliten“ (Motivlänge 10-100bp) klassifiziert. Obwohl eine krankheitsauslösende Wirkung besonders langer (d.h. „expandierter“) STRs bereits für etwa drei Dutzend Krankheiten etabliert ist, war eine systematische Analyse von STRs im Menschen bisher durch Beschränkungen in der laborexperimentellen und computergestützten Auswertung begrenzt. Diese Beschränkungen wurden nun durch technische Neuentwicklungen überwunden.In diesem Projekt, „STaR-AD“, planen wir, die mögliche Rolle von STR-Expansionen in der Pathogenese der AD systematisch an DNA-Proben von Indexpatienten und deren nicht-erkrankten Geschwistern von Multiplex-AD-Familien (rekrutiert aus der NIMH AD Genetics Initiative) zu untersuchen. Hierzu werden wir Ganzgenomsequenzen in 130 Individuen von 65 dieser Multiplex-AD-Familien mit einem für die STR-Detektion und -Genotypisierung optimierten Verfahren generieren, um neue, krankheitsauslösende STR-Expansionen zu identifizieren (WP1). Diese Screeningphase wird nachfolgend ergänzt durch Experimente zur technischen Verifizierung (WP2) sowie biologischen Validierung (WP2, 3). Zusätzlich werden wir 500 unabhängige AD-Patienten mit frühem Erkrankungsalter des Nationalen Französischen AD Referenzzentrums (CNR-MAJ) zur unabhängigen Kreuzvalidierung analysieren. Zusammenfassend repräsentiert unser Projekt die weltweit erste genomweite STR-Analyse zur Alzheimer Demenz. Zusätzlich zur Aufklärung neuer Krankheitsmechanismen der AD wird unser Ansatz auch dabei helfen, neue experimentelle und computergestützte Protokolle zur Analyse von STRs in anderen Erkrankungen zu generieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen