Identifizierung von neuen genetischen Ursachen von Dystonien durch Hochdurchsatz-Sequenzierung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Hauke Busch; Professorin Dr. Christine Klein; Professorin Dr. Katja Lohmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Humangenetik ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433112024

Die Dystonien stellen eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe einer Bewegungsstörung dar, die durch unwillkürliche drehende und schraubende Bewegungen und ungewöhnliche Haltungen gekennzeichnet sind. Sie gehen oftmals mit einer massiven Beeinträchtigung der Lebensqualität einher. Bisher gibt es keine Heilung einer Dystonie und die Behandlungsmöglichkeiten sind sehr begrenzt, u. a. auch, weil die Pathophysiologie nur unzureichend verstanden ist. Die hohe Erblichkeit von ca. 25 % legt allerdings einen wesentlichen Beitrag von genetischen Faktoren bei den Dystonien nahe. Einige monogene Formen, darunter wenige spezifisch behandelbare, wie auch einige genetische Risikofaktoren für eine Dystonie konnten bereits identifiziert werden, aber bei den meisten Patienten bleibt die Ursache der Erkrankung weiterhin ungeklärt. In einem kürzlich publizierten Artikel (Gan-Or et al. PMID: 30580910) wurde herausgestellt, dass es Zeit für großangelegte genetische Studien bei Dystonien ist, um die Ursachen besser verstehen zu können. Während im Rahmen der Forschergruppe FOR2488 eine genomweite Assoziationsstudie zur Identifizierung von Risikofaktoren durchgeführt wird, planen wir Exom-, Genom- und Transkriptom-Sequenzierung bei 2000 Dystonie-Patienten im Rahmen des hier beantragten Projektes durchführen, um monogene Ursachen dieser schwer einschränkenden Erkrankungsgruppe aufzuspüren. Dazu werden wir zunächst die detektierten Varianten stringent filtern und Kandidatengene funktionell charakterisieren. Dies wird sowohl Pathway-Analysen als auch die Anwendung von Zellmodellen, u. a. auch von induzierten pluripotenten Stammzellen und daraus differenzierten Neuronen beinhalten. Entsprechende Mutationsträger werden detailliert klinisch nachuntersucht und Familienangehörige für Segregationsanalysen gesammelt. Die drei Antragsteller vereinen fundiertes Wissen über die Klinik, Genetik und funktionelle Charakterisierung von Dystonien mit modernen Hochdurchsatz-Analysen von genetischen Daten und Interpretation, womit sie alle Voraussetzungen erfüllen, um das Projekt erfolgreich durchzuführen. Im Rahmen von zwei großen Biodatenbanken (Deutsches Dystonie-Register des BMBF-geförderten DysTract-Konsortiums und der durch das NIH-geförderten Dystonia Coalition) stehen Proben von > 5000 klinisch gut charakterisierten Dystonie-Patienten für das Projekt zur Verfügung. Genetische Voruntersuchungen zum Ausschluss bekannter genetischer Ursachen wurden bereits bei der Hälfte der Proben durchgeführt. Bemerkenswert ist, dass die in den USA lokalisierte Dystonia Coalition gern bereit ist, uns ihre wertvollen Proben zur Verfügung zu stellen (und dies in der Vergangenheit auch schon getan hat), was unterstreicht, dass Lübeck als ein international führender Standort im Bereich der Dystonie-Genetik angesehen wird. Das hier beantragte Projekt wird neue genetische Ursachen bei Dystonien aufklären und so eine wichtige Grundlage für die Entwicklung molekularer Therapieansätze liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Tobias Bäumer