ImMiGeNe - Zusammenspiel von Immunparametern, Mikrobiota und Genetik des Wirts während der Stammzelltransplantation im Kindesalter

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Weber, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433115696

Die intestinalen Mikrobiota scheinen einen starken Einfluss auf den Gesundheitszustand des Menschen zu haben und werden sowohl durch Erkennungs- und Effektor-Mechanismen der angeborenen Immunabwehr (die z.B. durch sogen. Pattern recognition receptors, PRRs, und Mikroben-assoziierte molekulare Muster, MAMPs) als auch der erworbenen Immunabwehr (z.B. über Antigene und lösliches IgA) reguliert. Da Mikrobiom-Studien im Menschen auf Grund ethischer Grenzen auch typischerweise ohne Intervention konzipiert sind, beruhen bisher erforschte Verknüpfungen zwischen den drei Komponenten meist auf Mausmodellen oder sind rein korrelativ ohne kausale Zusammenhänge herstellen zu können. In Patienten mit Stammzelltransplantation (SCT) kommt es zu starken Interventionen bzgl. der Mikrobiota, des Immunsystems und der Genetik des menschlichen Wirts. Wie jedoch die Genetik des Spenders das „Matching“ mit dem Empfänger über den Einfluss klassischer HLA hinaus (d.h. unter Einbezug sogen. Minor histocompatibility antigens, miHAs, z.B. kodierende SNPs, oder nicht-typische HLA) beeinflusst, ist nicht ausreichend geklärt. Gleiches gilt für die Frage, ob das übertragene Donor-Immunsystem auch Probleme im „Matching“ auf Grund der Mikrobiota des Empfängers, welches ja an das Immunsystem des Empfängers angepasst ist, erfahren kann. Innerhalb der longitudinal angelegten ImMiGeNe-Studie (NCT02940093) wurden bereits von 20 SCT Spender-Empfänger-Paaren zu 9 Zeitpunkten Stuhl-, Urin- und Blutproben gesammelt und aus Stuhlproben die Generierung von shotgun metagenomics Daten begonnen. Um die longitudinalen Veränderungen der Mikrobiota mit der Genetik und dem Immunsystem des Patienten in Bezug setzen zu können, beantragen wir hier Mittel für die whole-exome Sequenzierung (WES) und Transkriptomanalyse von SCT Spender und Empfänger über den Tübinger NGS hub. Indem wir eigene bioinformatische Algorithmen anwenden, möchten wir mit diesen Daten Zusammenhänge zwischen Spender und Empfänger bzgl. PRR, MAMP Vorkommen und Mutationen auf Mikrobiom-Ebene untersuchen. Zudem werden wir „Matching“ über klassische HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1 hinaus untersuchen und Genom-weite miHAs einschließen. Zudem werden wir die Mikrobiota shotgun metagenomics-Daten auf Hinweise für „Prägung“ durch das Empfänger-Immunsystem untersuchen und ob die Immunogenität bestimmter Taxa möglicherweise für Veränderungen im Mikrobiom post-SCT verantwortlich ist. Alle drei Fragestellungen werden mit den vorhandenen und detailliert dokumentierten klinischen Daten in Bezug gesetzt, insbesondere zu Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Langzeit-Beschwerden wie Diarrhöen und Malabsorption. Indem wir unsere Expertisen in Immunologie und Bioinformatik kombinieren, arbeiten wir auf die Identifizierung von Biomarkern für die Vorhersage und Reduktion/Prävention SCT-assoziierter Nebenwirkungen und wertvolle neue Erkenntnisse bzgl. des Zusammenspiels von Mikrobiota und Wirt über diesen Bias-freien Multi-Omics Ansatz hin.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Oliver Kohlbacher