Identifikation von seltenen und hoch-penetranten Keimbahnmutation für das Magenkarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel des Projekts lag in der Identifikation von Genen, in denen seltene und penetrante Mutationen der Keimbahn zur Pathogenese des Magenkarzinoms (GC, gastric cancer) beitragen. Hierfür wurden 512 Europäische GC-Patienten mit frühem Manifestationsalter (< 65 Jahre) einem whole exome sequencing (WES) zugeführt. Nach stringenter Qualitätskontrolle standen der gene-based Burden-Analyse 468 GC-Patienten und 118.479 Krebs-freie Europäische Kontrollen zur Verfügung. Diese ergab bei den GC-Patienten ein Bonferronikorrigiertes signifikantes Burden von seltenen loss-of-function (LOF) Mutationen in 5 Genen. Die beiden Gene, in denen LOF-Mutationen am signifikantesten bei GC-Patienten angereichert waren, sind bereits als ursächlich für das GC bekannt. In CDH1 (E-cadherin) zeigten 6 GC-Patienten LOF-Mutationen (P = 9,99 x 10^-14, OR = 775), deren durchschnittliches Manifestationsalter bei 36,5 Jahren lag. In ATM (ataxia telangiectasia mutated) zeigten 7 GC-Patienten LOF-Mutationen (P = 8,53 x 10^-11, OR = 64), deren durchschnittliches Manifestationsalter bei 46,43 Jahren lag. Demgegenüber konnten wir 3 Gene identifizieren, in denen LOF-Mutationen bei Patienten angereichert sind, die als GC-Risikogene bislang nicht etabliert sind. In FANCA (Fanconi anaemia complementation group A) konnten wir LOF- Mutationen bei 5 GC-Patienten identifizieren (P = 7.15 x 10^-10, OR = 183), deren durchschnittliches Manifestationsalter bei 43.4 Jahren lag. Wie auch andere bereits etablierte GC-Risikogene, führen LOF-Mutationen in FANCA auf zellulärer Ebene zur Defizienz der homologen Rekombination (HRD). LOF-Mutationen in FANCA konnten zudem bereits bei GC-Patienten gefunden werden. Allerdings war die bisherige Datenlage zu schwach, um von einem etabliertem GC-Risikogen zu sprechen. In TP53I3 (p53-inducible gene 3) konnten wir LOF-Mutationen bei 9 GC-Patienten identifizieren (P = 2.34 x 10^-07, OR = 11), deren durchschnittliches Manifestationsalter bei 45 Jahren lag. Keimbahn-Mutationen in TP53I3 wurden bislang bei keiner Krebserkrankung gefunden. Allerdings ist TP53I3 funktionell sehr interessant, da es an der Zellapoptose und an DNA-Reperaturprozessen beteiligt ist. In ZNF519 (zinc finger protein 519) konnten wir LOF-Mutationen bei 10 GC-Patienten finden (P = 1.05 x 10^-06, OR = 7.99), deren Manifestationsalter bei durchschnittlich 42,7 Jahren lag. Bislang ist über die Funktion dieses Gens wenig bekannt.
