Plastizität von Natürlichen Killerzellen bei Krebserkrankungen

• Antragsteller: Dr. Vikas Duhan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433256315

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind dafür bekannt, dass sie eine direkte Antitumoraktivität ausüben und eine Reihe von Proteinen sezernieren können, die die Immunantwort in der Tumor-Mikroumgebung regulieren. NK-Zellen sind eine Untergruppe der angeborenen Lymphoid-Zell-1-Familie (ILC1). NK-Zellen und ILC1s sind eng miteinander verwandt, da diese Zelltypen viele Eigenschaften wie Oberflächenproteine, Transkriptionsfaktoren und viele zelluläre Funktionen teilen. Trotz vieler Ähnlichkeiten werden NK-Zellen häufig in sekundären lymphoiden Organen gefunden, wohingegen ILC1s gewebeständig sind und in nicht lymphoiden Organen wie Leber, Darm und Fettgewebe verteilt sind. Wir haben kürzlich sowohl NK-Zellen als auch ILC1-ähnliche Zellen (beide intermediäre CD49a+b+ und terminale CD49a+b–) in Mäusetumoren beschrieben. Während bekannt ist, dass ILC2s und ILC3s abhängig von ihren Mikroumgebungsstimuli hochgradig plastisch sind, zeigten wir und eine unabhängige Arbeitsgruppe, dass die Aktivierung der TGF-β-Signalkaskade in NK-Zellen diese in ILC1s umwandelte. Diese Ergebnisse brachten hervor, dass TGF-β in NK-Zellen unter physiologischen Bedingungen oder in TGF-β-reichen Tumormikroumgebungen die Umwandlung von NK-Zellen zu ILC1s förderte. Während sowohl NK-Zellen als auch ILC1s IFN-γ und TNF produzieren, erfolgt dies in Tumoren zu unterschiedlichen Verhältnissen (NKZellen haben ein höheres IFN-γ/TNF-Verhältnis), und während NK-Zellen spezialisierte Effektorzellen sind, scheinen ILC1-ähnliche Zellen pro-tumoral zu sein und exprimieren ein Angiogenese-förderndes Profil. Dieser Übergang von NK-Zelle zu ILC1 führte zu Tumorprogression und Metastasierung. Aus diesen Ergebnissen ergeben sich folgende offene Fragen im Bereich der NK-Zellen und der Tumorimmunologie: 1) Welche anderen Signalwege außer TGF-β regulieren die Plastizität von NK-Zellen und ihre Funktion bei der Krebsbekämpfung? 2) Ist der Übergang zwischen NK-Zellen und ILC1 bidirektional? 3) Welche physiologische Relevanz hat die NK-ILC1-Plastizität bei Krebs? Bisherige Studien zeigen, dass Adenosin und Prostaglandin E2 (PGE2) die NK-Zell Effektorfunktionen unterdrücken, wohingegen Interferon Typ I (IFN-I) die NK-Zell-Aktivität in der Tumormikroumgebung fördert. Der Einfluss dieser Signalkaskaden auf die NK-Zell Plastizität ist jedoch unerforscht. Anknüpfend an unsere bisherigen Beobachtungen und Hypothesen, werden wir uns in diesem Antrag auf die zellinterne Rolle von Adenosin-, PGE2- und IFN-I-Signalen für die NK-Zell Plastizität und Bidirektionalität konzentrieren und die NK-Zell Plastizität in verschiedenen murinen Tumormodellen pharmakologisch untersuchen, um ihre funktionale Bedeutung für die Krebsentwicklung zu verstehen. Das NK-ILC1-Übergangsphänomen soll dann auch in menschlichen Tumoren untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Mark Smyth, Ph.D.