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Projekt
Zellspezifische Wirkungen von Interleukin (IL)-1 im drucküberlasteten Myokard
Antragstellerin
Privatdozentin Dr. Izabela Tuleta
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433385026
Eine Herzdrucküberlastung ist die dominierende pathophysiologische Störung bei vielen mit einer Herzinsuffizienz verbundenen Zuständen, einschließlich einer arteriellen Hypertonie und einer Aortenklappenstenose. Die Drucküberlastung löst eine Entzündungsreaktion mit Sekretion von Zytokinen aus, die den Phänotyp und die Funktion aller Myokardzelltypen modulieren. Das pleiotrope und multifunktionelle proinflammatorisch wirkende Zytokin Interleukin (IL)-1 ist in drucküberlasteten Herzen deutlich hochreguliert und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Herzinsuffizienz, kann aber auch protektive Signalwege stimulieren. Trotz der Verfügbarkeit von Wirkstoffen, die das IL-1-System beeinflussen, ist die Implementierung der IL-1-hemmenden Substanzen bei Patienten mit Herzinsuffizienz durch den Mangel an Wissen über die zellspezifischen Wirkungen von IL-1, das die entzündlichen, proapoptotischen, fibrotischen and angiogenen Reaktionen im drucküberlasteten Myokard modulieren kann, eingeschränkt. Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, zellspezifische IL-1-vermittelte Wirkungen auf Kardiomyozyten, Fibroblasten und Makrophagen im drucküberlasteten Herzen zu untersuchen. Wir werden das Cre-lox-System verwenden, um Mäuse mit zellspezifischem Verlust von IL-1-Rezeptor vom Typ I (IL-1RI), dem einzigen Signalrezeptor für IL-1alpha und IL-1beta in Kardiomyozyten, Fibroblasten oder Makrophagen zu erzeugen. Zellspezifische IL-1RI-Knock-Out (KO)-Mäuse werden einer transversalen Aortenverengung unterzogen, um die Pathophysiologie der linksventrikulären Drucküberlastung zu rekapitulieren. Bei Mäusen mit Kardiomyozyten-, Fibroblasten- und Makrophagen-spezifischem Verlust von IL-1RI werden die Auswirkungen der IL-1-vermittelten Signalstörung auf die Herzstruktur und -funktion durch Echokardiographie und hämodynamische Überwachung überprüft. Molekulare, proteomische und histopathologische Endpunkte werden analysiert, um die Rolle der zellspezifischen IL-1-Signalübertragung bei Hypertrophie, Fibrose, entzündlicher Aktivierung und Matrix-Remodeling zu untersuchen. Zellbiologische Assays werden verwendet, um die Mechanismen von IL-1-Aktionen unter Verwendung von Funktionsgewinn- und Funktionsverlust-Ansätzen (gain- and loss-of-function approaches) zu analysieren. Die vorgeschlagenen Experimente werden wesentlich zum Verständnis der IL-1-Signalübertragung bei Herzinsuffizienz und zur Identifizierung protektiver und schädlicher zellspezifischer Wirkungen beitragen. Diese Erkenntnisse werden verwendet, um rationale Therapieansätze zu entwickeln, die auf das IL-1-System abzielen.
DFG-Verfahren
Forschungsstipendien
Internationaler Bezug
USA
