Pharmakologische Untersuchung der FK506-bindenden Proteine 51 und 52 mittels PROTACs

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Hausch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433472263

Das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51) und sein Gegenspieler FKBP52 sind Schlüsselregulatoren der Stresshormon-Antwort und potentielle Wirkstoffziele bei Stress-assoziierte Krankheiten, metabolische Störungen, Hormon-abhängige Tumoren und chronischem Schmerz. Kürzlich entwickelten selektive Inhibitoren für die FK506-Bindungstasche von FBKP51, die unser Verständnis von FKBP51 maßgeblich verbessert haben. Für FKBP52 gibt es jedoch nach wie vor keine selektiven pharmakologischen Werkzeuge. FKBP51 und FKBP52 sind beides Multi-Domänen-Proteine und eine biochemische Schlüsselfrage ist, welche Domänen für die beobachten (molekular-)biologischen Effekte verantwortlich sind (d.h. FK506-Bindungstasche vs. Gerüstfunktionen anderer Proteinbereiche).Das Ziel dieses chemisch-biologischen Projektes ist es, FKBP-Liganden basierend auf der kürzlich entwickelten PROTAC-Technologie zu synthetisieren, die einen chemisch induzierten intrazellulären Abbau von FKBP51 oder FKBP52 in aussagekräftigen biologischen Modellsystemen erlauben. (i) Das Primärziel für FKBP51 ist die Aufklärung, welche Effekte durch die FK506-Bindungstasche bzw. durch Gerüstfunktionen anderer Proteinbereiche vermittelt werden. Konkret wollen wir zeigen, dass FKBP51 Degradation, nicht aber klassische Inhibierung, den Effekte von FKBP51 auf den Glucocortcoid-Rezeptor (GR), den NF-kB-Signalweg oder die Kinase Akt unterbindet. (ii) Für FKBP52 ist das Primärziel, erstmals pharmakologisch gegen FKBP51 differenzieren zu können. Konkret wollen wir zeigen, dass durch eine selektive pharmakologische FKBP52-Reduktion Neuritenwachstum, GR- bzw. AR-Signaltransduktion und die Proliferation von Prostata-Krebszellen vermindert werden kann. Durch den kombinierten Einsatz von FKBP51- bzw. FKBP52-selektiven Sonden wollen wir dabei insbesondere das Zusammenspiel dieser beiden Proteine untersuchen. (iii) Zur Verbesserung der Effizienz von PROTACs wollen wir bevorzugte Konformationen der Oligoethylen-Glycol-Linkern stabilisieren, indem wir gezielt Methyl-Seitenketten in das Rückgrat einführen. Konkret werden wir eine Methode zur schnellen, regio- und stereo-selektiven Synthese von Ethylen-/Propylen-Glycol Co-Oligomeren entwickeln und am Beispiel von FKBP51 und FKBP52 PROTACs anwenden.Die Ergebnisse dieses Projektes stellen fundamental neue Werkzeuge zur Untersuchung von menschlichen FK506-bindenden Proteinen zu Verfügung und es werden dringende offene Fragen zu FKBP51 und FKBP52 beantwortet. Im PROTAC-Feld wären die angestrebten Befunde der bisher überzeugendste Beweis, dass durch chemisch induzierten Protein-Abbau bisher unadressierbare Proteinfunktionen getroffen werden können. Die Linker-Optimierungsstrategie ist ein genereller Ansatz, um die Effizienz von funktionelle Biokonjugaten und von PROTACs im Speziellen zu steigern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen