FKBP51-assistierte GR- und AR-bindende Molekulare Kleber (51-GR/AR Glues)

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Hausch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433472263

Der Glukokortikoidrezeptor (GR) und der Androgenrezeptor (AR) sind Schlüsselregulatoren mehrerer essentieller endokriner Prozesse und wichtige Angriffspunkte für Medikamente zur Behandlung von Entzündungen oder Prostatakrebs. Beide Rezeptoren werden in einer intrazellulären Rückkopplungsschleife durch das FK506-bindende Protein 51 reguliert, dessen Expression stark durch Glukokortikoide und Androgene induziert wird. FKBP51 (kodiert durch das FKBP5-Gen) interagiert mit GR und AR als Teil der Hsp90-Maschinerie. FKBP51 verfügt außerdem über eine Ligandenbindungstasche, die an das Naturprodukt FK506 und dessen synthetische Derivate bindet. Wir und andere haben kürzlich die Architektur des FKBP51-Hsp90-GR-Komplexes aufgeklärt und gezeigt, dass die FK506-Bindungstasche von FKBP51 in der Nähe des GR ist, aber nicht in direktem Kontakt mit diesem steht. Ziel dieses Projektes ist es, FKBP51-Liganden mit einer Zusatzfunktion zu entwickeln, die im Kontext von FKBP51-Hsp90-GR/AR-Komplexen attraktive oder sogar kovalente Wechselwirkungen mit GR oder AR eingehen können. Wir erwarten, dass diese Verbindungen die endogene Funktion von FKBP51 als GR-induzierter GR-Repressor verstärken oder FKBP51 pharmakologisch von einem AR-induzierten Verstärker zu einem AR-induzierten Repressor umprogrammieren können. Im Vergleich zu bisherigen GR- oder AR-Antagonisten wirken diese neuen Modalitäten bevorzugt in Zelltypen mit hoher FKBP51-Expression, wie z.B. Immun- und Prostatakrebszellen. Dies bietet bisher beispiellose pharmakologische Möglichkeiten zur Manipulation von Steroidhormonrezeptoren. Darüber hinaus kann es eindrucksvoll das Konzept untermauern, wie basierend auf molekularer Nähe Medikamente mit einer eine Zelltyp-bevorzugende Pharmakologie generiert werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartner: Privatdozent Dr. Martin Puhr, Ph.D.
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Marily Theodoropoulou