Die Bedeutung von MARCKS in der intestinalen Karzinogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Frage nach der Bedeutung einer in der ersten Antragsperiode identifizierten MARCKS Allelvariante für die Tumorgenese bei einem Index Patienten mit nicht definiertem attenuiert-polypösem, mikrosatelliten stabilen Karzinomsyndrom können wir aus technischen Gründen nur indirekt adressieren. Ein monokausaler Zusammenhang zwischen MARCKS Variante und Erkrankung scheint vor dem Hintergrund des fehlenden Nachweises von inaktivierenden MARCKS Mutationen in mikrosatelliten stabilen kolorektalen Karzinomen sowohl in unserer als auch in anderen Studien unwahrscheinlich. Ob es sich um eine funktionell unbedeutende MARCKS-Allelvariante und damit bei MARCKS nicht um das Ziel-Gen der nachgewiesenen, tumorspezifischen 6q-Deletionen handelt oder ob eine kofaktoriell tumorfördernde Wirkung der Variante bei anderweitiger Disposition besteht, können wir nicht abschließend beantworten. Hierzu wären Fall-Kontroll-basierte Assoziationsstudien sinnvoll, deren Durchführung allerdings außerhalb unserer Möglichkeiten liegt. Alle übrigen Ausgangsfragen können wir beantworten. In diesem Projekt ist die Bedeutung von MARCKS für die intestinale Karzinogenese erstmalig untersucht worden. Es ist dabei im Zellkulturmodell gelungen, der MARCKS-Inaktivierung einen Tumor-supprimierenden Effekt in Kolonkarzinomzelllinien zuzuweisen und das MARCKS Protein erstmalig in den Kontext mit der Regulation der Apoptose zu bringen. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass ein Expressionsverlust von MARCKS, der bei MSI-H Karzinomen durch eine Mutation in codierenden Mikrosatelliten (cMSI) bedingt ist, auch bei mikrosatelliten stabilen Karzinomen auftritt, wobei die Ursache des Expressionsverlusts in letzteren Tumoren nicht auf MARCKS Mutationen, sondern auf eine methylierungsunabhängige, transkriptionelle Regulation zurückzuführen sein dürfte. Auch die biologische Auswirkung eines MARCKS Expressionsverlustes konnte gezeigt werden, wobei die prognostisch ungünstige Bedeutung der tumorspezifischen MARCKS-Defizienz auf Patienten mit Mikrosatelliten stabilen kolorektalen Karzinomen beschränkt ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Coding microsatellite instability analysis in microsatellite unstable small intestinal adenocarcinomas identifies MARCKS as a common target of inactivation. Molecular Carcinogenesis, Vol. 49. 2010, Issue 2, pp. 175–182.
Michel S, Kloor M, Singh S, Gdynia G, Roth W, von Knebel Doeberitz M, Schirmacher P, Bläker H.
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Analysis of EPCAM protein expression in diagnostics of Lynch syndrome. Journal of Clinical Oncology, Vol. 29.2011, no. 2, pp. 223-227.
Kloor M, Voigt AY, Schackert HK, Schirmacher P, von Knebel Doeberitz M, Bläker H.
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Genetics and epigenetics of small bowel adenocarcinoma: the interactions of CIN, MSI, and CIMP. Modern Pathology, Vol. 24. 2011, pp. 564–570.
Warth A, Kloor M, Schirmacher P, Bläker H.
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Wnt/Wingless Deregulation in Small Intestinal Adenocarcinoma: Comparison with Colorectal Carcinoma. Dissertation Universität Heidelberg, 2011, 140 S.
S. Singh
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Prevalence of mismatch repair-deficient crypt foci in Lynch syndrome: a pathological study. The Lancet Oncology, Vol. 13. 2012, Issue 6, pp. 598–606.
Kloor M, Huth C, Voigt AY, Benner A, Schirmacher P, von Knebel Doeberitz M, Bläker H.
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The molecular basis of EPCAM expression loss in Lynch syndrome-associated tumors. Modern Pathology, Vol. 25. 2012, pp. 911–916.
Huth C, Kloor M, Voigt AY, Bozukova G, Evers C, Gaspar H, Tariverdian M, Schirmacher P, von Knebel Doeberitz M, Bläker H.
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Funktionelle Charakterisierung von MARCKS (Myrostylated Alanine-Rich C-Kinase Substrate) im Kolonkarzinom. Dissertation Universität Heidelberg, 2013, 198 S.
M. Bickeböller
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Functional characterization of the tumor suppressor MARCKS in colorectal cancer and its association with survival. Manuskript zur Publikation angenommen. Oncogene, Vol. 34. 2015, pp. 1150-1159.
Bickeböller M, Tagscherer KE, Kloor M, Jansen L, Chang-Claude J, Brenner H, Hoffmeister M, Toth C, Schirmacher P, Roth W, Bläker H.
