Genetische Module für die Wahrnehmung und Entgiftung neuer antibakterieller Wirkstoffe

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Sven Halbedel
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433766034

Das Gram-positive Bakterium Listeria monocytogenes ist der Erreger der Listeriose, einer über den Verzehr kontaminierter Nahrungsmittel erworbenen invasiven Infektionskrankheit des Menschen mit sehr hoher Mortalität. L. monocytogenes kommt ubiquitär im Boden, in Oberflächenwässern, auf Pflanzenoberflächen und im Darm von Tieren vor. Dadurch kommt es im Produktionsprozess häufig zu Verunreinigungen von Lebensmitteln, welche regelmäßig zu großen Ausbrüchen mit mehreren Todesfällen führen. Für das Überleben von L. monocytogenes unter den sehr unterschiedlichen Bedingungen in der Umwelt und im menschlichen Körper sind verschiedene Gruppen von Genen notwendig, deren Aktivität auf allen Ebenen der Genexpression gezielt gesteuert wird. Während die Pathogenitätsfaktoren von L. monocytogenes weitestgehend bekannt sind und ihre Regulation verstanden ist, gibt es zu denjenigen Genen, welche zum Überleben von L. monocytogenes unter den Bedingungen in der Umwelt beitragen, weitaus weniger Wissen. Eine verbesserte Kenntnis der molekularen Grundlagen des Überlebens von L. monocytogenes in seinen spezifischen Umwelthabitaten außerhalb des menschlichen Wirts könnte jedoch dazu beitragen, das Risiko von Lebensmittelkontaminationen durch L. monocytogenes zukünftig zu verringern.Sequenzanalysen zeigen, dass das Genom von L. monocytogenes 23 nicht-charakterisierte Multidrug-Resistance (MDR) ABC-Transporter enthält, welche mutmaßlich zum Transport toxischer Verbindungen aus der Zelle heraus beitragen. Durch eigene Voruntersuchungen konnten wir am Beispiel des MDR Transporters LieAB zeigen, dass antibiotisch wirkende Naturstoffe wie Aurantimycin A zu den Substraten dieser MDR Transporter gehören. Aurantimycin A wird durch eine andere, am gemeinsamen Standort vorkommende Bakterienart synthetisiert und dient der Bekämpfung von Nahrungskonkurrenten.Mit diesem Projektantrag soll die Funktion der 23 bislang nicht untersuchten MDR Transporter von L. monocytogenes aufgeklärt werden. Dazu sollen durch das Screenen einer Naturstoffsammlung Substanzen identifiziert werden, welche die Expression dieser Transporter induzieren oder gegen welche diese Transporter Resistenz vermitteln. Anschließend sollen die Mechanismen der Substanzerkennungen und -entgiftung eingehender untersucht werden.Im zweiten Projektteil sollen durch genetische, biochemische und proteinkristallografische Experimente die Mechanismen der Wahrnehmung von Aurantimycin und seiner Entgiftung durch LieAB und weiterer daran beteiligter Proteine aufgeklärt werden. Die Ergebnisse sollen den Kenntnisstand zu den ökologischen Interaktionen von L. monocytogenes in seiner natürlichen Umwelt verbessern und dazu beitragen die Vorstellungen zum Reservoir des Erregers zu präzisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Richard Lewis; Professor Dr. Rolf Müller