Die Rolle von podozytärem und tubulärem β-catenin bei proteinurischen Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Tilman Jobst-Schwan; Professor Dr. Mario Schiffer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434049866

Die funktionelle Untereinheit der Niere, das Nephron, besteht aus dem Filterkörperchen, dem Glomerulus, welches großmolekulare Proteine aus dem Blut zurückhält und dem Tubulus, welcher kleinere Moleküle und Wasser aus dem Primärharn rückresorbiert. Podozyten sind die Epithelzellen des glomerulären Filters. Deren Funktionseinschränkung führt zu Undichtigkeit des Filters mit Verlust von Serumproteinen in den Urin, was als Proteinurie bezeichnet wird. Die resultierende menschliche Erkrankung heißt nephrotisches Syndrom. Die etablierte Therapie mit Steroiden führt je nach therapeutischem Effekt zur Unterscheidung von Steroid sensitivem und Steroid resistentem nephrotischem Syndrom. Obwohl seit Jahrzehnten eingesetzt, ist der Wirkmechanismus von Steroiden auf Podozyten bis heute unklar.Der Wnt/β-catenin Signalweg ist ein biologisch hoch konservierter zellulärer Signalübertragungsweg, welcher wichtige Funktionen in Embryogenese, Zellproliferation, -differenzierung und –migration erfüllt. Obwohl Wnt/β-catenin häufig mit Funktionseinschränkung der Niere und podozytärer Schädigung in Verbindung gebracht wurde, weisen aktuelle Studien auf eine wichtige Rolle für Zellregeneration hin. Nach diesen ist akute Wnt/β-catenin Aktivierung essentiell für die Regeneration des Tubulus nach akutem Nierenversagen ist, wohingegen eine konstante Aktivierung von Wnt/β-catenin zur Progression von chronischer Nierenerkrankung führt. Folglich hat Wnt/β-catenin differentielle Effekte auf Nierenerkrankungen, abhängig von Zeitpunkt, Dauer und Intensität der Aktivierung. Wir konnten zudem in Podozyten zeigen, dass die intrazelluläre Lokalisation eine Rolle spielt, wobei Zellmembran-ständiges β-catenin protektiv wirkt und β-catenin im Zellkern zu Dedifferenzierung und Dysfunktion des Glomerulus führt. Außerdem haben wir kürzlich gezeigt, dass Verlust des Gens MAGI2 in Zebrafischen zu einer speziellen Art des nephrotischen Syndroms führt, die auf Steroide paradox mit Progression der Erkrankung reagiert.Im Rahmen dieses Antrags möchten wir untersuchen, wie wir positive Effekte von β-catenin sowohl in Glomerulus als auch Tubulus verstärken können. Wir werden Substanzen in Podozyten-Zellkultur auf ihre Fähigkeit zur Verstärkung der membranösen β-catenin Expression untersuchen um potentielle neue Therapiemöglichkeiten für das nephrotische Syndrom zu identifizieren. Zudem werden wir Maus- und Zebrafisch-Knock-out-Modelle für das Gen MAGI2 einsetzen um die Wirkung von Steroiden auf Podozyten besser zu verstehen und spezifischere Therapien zu identifizieren. Schließlich werden tubuläre Zellkulturmodelle und proteinurische Mausmodelle eingesetzt um zu untersuchen, wie Proteinurie β-catenin im Tubulus aktiviert. Hieraus resultierenden Erkenntnisse könnten helfen einen zweiten, tubulären Ansatzpunkt in der Therapie des nephrotischen Syndroms zu eruieren. Um die klinische Relevanz unserer Erkenntnisse zu untersuchen werden diese nach Möglichkeit in humanen klinischen Proben überprüft.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen