Präklinische Evaluation des Helicobacter pylori Moleküls Vakuolisierendes Zytotoxin (VacA) als Therapieansatz für die allergische Atemwegserkrankung

• Antragsteller: Dr. Sebastian Reuter; Professor Dr. Christian Taube
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434099933

Ziel des vorliegenden Antrages ist die präklinische Evaluation des Helicobacter pylori Moleküls Vakuolisierendes Zytotoxin (VacA) als Therapieansatz für die allergische Atemwegserkrankung. Mittels muriner in vivo und in vitro Modelle soll die therapeutische Wirksamkeit von VacA untersucht und dessen Wirkmechanismus identifiziert werden. Anhand von humanen in vitro Modellen und dem Modell der humanisierten Maus soll dann überprüft werden, ob VacA auch im Menschen wirksam ist und hier zukünftig als Therapeutikum eingesetzt werden könnte.Als Ziel 1 des Antrags soll die therapeutische Wirksamkeit einer VacA Behandlung im Tiermodell evaluiert werden. Hierbei soll die Testung von unterschiedlichen Dosen und Therapierouten der VacA Gabe im akuten Modell der allergischen Atemwegserkrankungen durchgeführt werden. Die optimierte Behandlung soll dann als Therapie in sekundären Provokationsmodellen und chronischen Modellen der allergischen Atemwegsentzündung überprüft werden. Neben der Analyse von Charakteristika der Atemwegserkrankung (Lungenfunktion, Entzündung in BAL und Lungengewebe und der Entwicklung einer Becherzellmetaplasie) sollen auch weitere zell- und molekularbiologische Untersuchungen durchgeführt werden, um Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus zu erlangen.In Ziel 2 soll der immunregulative Wirkmechanismus von VacA aufgeklärt werden. Hierbei soll der Fokus auf die Wirkung von VacA auf DC und deren Interaktion mit T Zellen gesetzt werden. Es soll dabei mittels Genexpressionsanalysen und funktionellen Untersuchungen analysiert werden, inwieweit VacA einen Einfluss auf die Aktivierung, Aufnahme und Prozessierung von Antigen und Zytokinsekretion von DCs hat. Zudem soll die Wirkung von VacA auf die allergen-spezifische und –unspezifische Interaktion von DC und T Zellen untersucht werden. Diese Analysen sollen sowohl mit murinen als auch humanen Zellen durchgeführt und somit Rückschlüsse auf die Wirksamkeit einer VacA Behandlung im Menschen gewonnen werden.In Ziel 3 soll dann mittels des Modells der allergischen Atemwegserkrankung in der humanisierten Maus gezeigt werden, dass die Behandlung mit VacA auch unter in vivo Bedingungen immunsupprimierend auf humane Zellen wirkt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen