Präklinische Evaluation des Helicobacter pylori Moleküls Vakuolisierendes Zytotoxin (VacA) als Therapieansatz für die allergische Atemwegserkrankung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die lnzidenz und Prävalenz von immunologischen Erkrankungen, wie Asthma, ist in den letzten Dekaden stark angestiegen. Weltweit wird die Anzahl von Patienten, die an Asthma leiden, auf ca. 300 Millionen geschätzt. Da eine Modifikation der zugrundeliegenden Pathophysiologie bisher nicht möglich ist, bleibt die Behandlung rein symptomatisch. lnzwischen wird an neuen Konzepten und Ansätzen gearbeitet, die in der Zukunft eine kausale Therapie des Asthmas ermöglichen sollen. Asthma ist ein heterogenes Syndrom, das verschiedene klinische und immunologische Phänotypen aufweist. Diese zeichnen sich durch Fehlsteuerungen der angeborenen und adaptiven lmmunität aus, die zu chronischen Entzündungsreaktionen und Umstrukturierungsprozessen in der Lunge führen und so für die Pathophysiologie der Erkrankung verantwortlich sind. Da regulatorische T Zellen (Tregs) eine zentrale Rolle bei der Suppression von immunologischen Entzündungsprozessen spielen, könnte deren Aktivierung eine neue lnterventionsstrategie darstellen, mit deren Hilfe chronisch entzündliche Atemwegserkrankungen, wie Asthma, therapiert werden können. ln Vorarbeiten konnten wir bereits demonstrieren, dass neonatale Infektionen mit Helicobacter pylori (H. pylori), die Entstehung von allergischem Asthma in Mäusen supprimieren kann. Für diesen Effekt war, unter anderem, das von H. pylori produzierte vakuolisierendes Zytotoxin A (VacA) verantwortlich, das eine wichtige Funktion bei der lnduktion von Tregs in infizierten Mäusen übernimmt. Ziel dieses Antrages war es, die therapeutische Wirksamkeit von VacA im Asthma weiter zu eruieren und zu untersuchen, ob sich das Protein auch zur Behandlung im Menschen eignen könnte. Mit Hilfe eines akuten, eines therapeutischen und eines chronischen murinen Modells der allergischen Atemwegserkrankung konnten wir demonstrieren, dass VacA nicht nur prophylaktisch wirkt, sondern sich auch therapeutisch zur Behandlung von Asthma einsetzen lässt. Hierbei kann sowohl nach intraperitonealer, aber auch nach oraler und intranasaler Applikation des Moleküls die Entstehung der allergischen Atemwegserkrankung nebenwirkungsfrei supprimiert werden. Detailanalysen des lmmunphänotyps zeigten, dass es durch die Gabe von VacA zu einer Modifikation von Dendritischen Zellen, Gewebsständigen T Gedächtniszellen und Tregs kommt. Die zentrale Rolle der Tregs, deren lnduktion vor allem am Applikationsort zu beobachten ist, für die therapeutische Wirksamkeit von VacA konnte mittels Depletionsversuchen bestätigt werden. Analysen im Modell der humanisierten Maus, und humanen in vitro DC/ T Zell lnteraktionsexperimenten weisen darauf hin, dass VacA auch die lmmunfunktion von humanen Zellen modulieren kann. Die Daten lassen darauf schließen, dass VacA auch im Menschen über die DC vermittelte lnduktion von regulatorischen T Zellen überschießende immunologische Reaktionen supprimieren kann und sich somit als neue Therapieoption zur Behandlung von Asthma eignen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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ln an acute allergic airway disease murine model, H. pylori derived VacA treatment attenuates the asthma phenotype of adult mice. Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin; Sektion 14; Hannover 2021
Jonas Raspe
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Das vakuolisierende Zytotoxin A (VacA) als neuer Therapieansatz für die Behandlung von Asthma. Pneumologie, 76(S 01), S79-S80.
Raspe, J.; Beckert, H.; Westendorf, A. M.; Pastille, E.; Cover, T. L.; Müller, A.; Taube, C. & Reuter, S.
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Helicobacter Pylori Derived Vacuolating Cytotoxin A (VacA) Modulates the Allergen Specific Interaction of Dendritic Cells with T Cells. A32. UPDATES IN THE MOLECULAR AND CELLULAR UNDERPINNINGS OF ASTHMA, A1274-A1274. American Thoracic Society.
Raspe, J.; Beckert, H.; Cover, T.L.; Müller, A.; Taube, C. & Reuter, S.
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Vacuolating Cytotoxin A (VacA) - Therapeutic Potential of a Helicobacter Derived Molecule for Asthma. C21. DRILLING DOWN ON INFLAMMATORY MECHANISMS IN ASTHMA VIA HUMAN CELLS AND MURINE MODELS, A3749-A3749. American Thoracic Society.
Reuter, S.; Raspe, J.; Beckert, H.; Westendorf, A.; Pastille, E.; Cover, T.; Müller, A. & Taube, C.
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Das Helicobacter pylori Protein vakuolisierendes Zytotoxin A (VacA) moduliert murin und human die Interaktion zwischen dendritischen Zellen und T Zellen. Pneumologie, 77(S 01), S71-S71.
Raspe, J.; Contoyannis, A.; Schmitz, M.; Übner, H.; Cover, T.; Müller, A.; Taube, C. & Reuter, S.
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Therapeutic properties of Helicobacter pylori-derived vacuolating cytotoxin A in an animal model of chronic allergic airway disease. Respiratory Research, 24(1).
Raspe, Jonas; Schmitz, Mona S.; Barbet, Kimberly; Caso, Georgia C.; Cover, Timothy L.; Müller, Anne; Taube, Christian & Reuter, Sebastian
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Treatment with Helicobacter pylori-derived VacA attenuates allergic airway disease. Frontiers in Immunology, 14.
Reuter, Sebastian; Raspe, Jonas; Uebner, Hendrik; Contoyannis, Alexandros; Pastille, Eva; Westendorf, Astrid M.; Caso, Georgia C.; Cover, Timothy L.; Müller, Anne & Taube, Christian
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Microbes little helpers and suppliers for therapeutic asthma approaches. Respiratory Research, 25(1).
Reuter, Sebastian; Raspe, Jonas & Taube, Christian
