pH-abhängige Opioidliganden - strukturelle Eigenschaften und Mechanismen analgetischer Effekte

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Stein
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Anästhesiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434131077

Schmerztherapie ist eine große Herausforderung für die Medizin und für das öffentliche Gesundheitswesen. Konventionelle Schmerzmedikamente haben ernsthafte Nebenwirkungen wie die zentralen und intestinalen Wirkungen von Opioidrezeptoragonisten (Sedierung, Atemstillstand, Suchterzeugung, Übelkeit, Obstipation), und die gastrointestinalen und kardiovaskulären Wirkungen der Cyclooxygenase-Inhibitoren. Solche Effekte limitieren die Anwendbarkeit derzeit verfügbarer Medikamente und haben erheblich zur aktuellen Opioidkrise beigetragen. Mit dem Ziel, Nebenwirkungen zu eliminieren, haben wir kürzlich ein neues, auf künstlicher Intelligenz basierendes Konzept erarbeitet. Dieses nutzt die funktionale Relevanz von Opioidrezeptoren auf peripheren sensorischen Neuronen, sowie die Konformationsdynamik von Ligand-Rezeptor-Interaktionen unter pathologischen Bedingungen aus. Um Opioidrezeptoren in saurem verletztem Gewebe selektiv zu aktivieren, zielen wir darauf ab, die Säuredissoziationskonstante von Liganden zu reduzieren, indem elektronegative Reste so platziert werden, dass die Protonierung der tertiären Aminogruppe (eine essentielle Voraussetzung für die Aktivierung von Opioidrezeptoren) bei normalem pH-Wert (im Gehirn oder in der Darmwand) verhindert wird. Unser pH-abhängiger Prototyp NFEPP bewirkte in der Tat effektive Schmerzreduktion in Tiermodellen für Entzündungsschmerz, ohne Auftreten von zentralen oder intestinalen Nebenwirkungen in gesunden Tieren. Detaillierte strukturelle Merkmale von Ligand-Rezeptor-Interaktionen oder zelluläre Mechanismen, die der Schmerzreduktion durch pH-abhängige Opioidliganden zugrunde liegen, sind jedoch bislang unbekannt. Das vorliegende Projekt soll untersuchen (i) welche spezifischen Reste in Liganden und Aminosäuren in Opioidrezeptoren eine essentielle Rolle in der Modulation von Ligand-Rezeptor-Interaktionen in azidotischem Milieu spielen, (ii) wie die Säuredissoziationskonstante von exogenen (Fentanyl und Derivate) oder endogenen (Met-enkephalin) Opioidliganden die G-protein-Kopplung und die Dissoziation in G-protein Untereinheiten beeinflusst, und (iii) ob pH-abhängige Opioidliganden Nebenwirkungen in Tieren mit persistierendem Schmerz in vivo induzieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen