pH-abhängige Opioidliganden - strukturelle Eigenschaften und Mechanismen analgetischer Effekte

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Stein
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Anästhesiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434131077

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Dieses Projekt sollte zusammen mit komplementären bewilligten Projekten detaillierte strukturelle Bedingungen und zelluläre Mechanismen (Ligandenbindung, G-Protein-Aktivierung, Signaltransduktion) untersuchen, die den Wirkungen von Schmerzmitteln (Opioidanalgetika) in Abhängigkeit vom Säuregrad (pH) des umgebenden Gewebes zugrunde liegen. Diese Fragestellungen sind wichtig, da viele Fehlschläge und ethisch nicht vertretbare Risiken für Studienteilnehmer in der Medikamentenentwicklung auf mangelhaften Kenntnissen über Wirkmechanismen beruhen. Schmerz ist eine sensorische und emotionale Erfahrung die nur bei menschlichen Probanden umfassend untersucht werden kann, jedoch muss auf zelluläre (in vitro) und Tiermodelle (in vivo) zurückgegriffen werden, um Signalwege von Opioidrezeptoren (OR) detailliert zu untersuchen. Das vorliegende Projekt sollte die chemischen Charakteristika von Interaktionen zwischen OR und Opioidanalgetika in normalem versus verletztem (azidotischem) Gewebe in vitro aufklären und untersuchen, ob pH-abhängige Opioidliganden unerwünschte Nebenwirkungen in einem Rattenmodell für chronischen Schmerz in vivo hervorrufen. Dies erforderte den Aufbau von aufwändigen Methoden (u.a. Förster-Resonanz-Energietransfer; FRET). Aufgrund der aufwändigen Aufbauarbeiten liegen aktuell noch keine verwertbaren Ergebnisse zu einem Großteil der geplanten in vitro Experimente vor. Es konnten jedoch einige in vivo Untersuchungen abgeschlossen werden, die zeigten, dass ein pH-abhängiger Opioidagonist (NFEPP) via Aktivierung peripherer OR schmerzstillende und damit euphorisierende Effekte, jedoch keine typischen unerwünschten Nebenwirkungen konventioneller Opioide hervorruft.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Uncovering the analgesic effects of a pH-dependent mu-opioid receptor agonist using a model of nonevoked ongoing pain. Pain, 161(12), 2798-2804.
  Massaly, Nicolas; Temp, Julia; Machelska, Halina & Stein, Christoph
  
• Modulation of G-protein activation, calcium currents and opioid receptor phosphorylation by the pH-dependent antinociceptive agonist NFEPP. Frontiers in Molecular Neuroscience, 16.
  Celik, Melih Özgür; Seitz, Viola; Yergöz, Fatih; Dembla, Sandeep; Blum, Nina Kathleen; Schulz, Stefan & Stein, Christoph