Identifizierung molekularbiologischer Mechanismen der Endothelzellreifung und vaskulärer Quieszenz in infantilen Hämangiomen

• Antragstellerin: Dr. Caroline Seebauer
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Dermatologie ; Kinder- und Jugendmedizin ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434348933

Vaskuläre Tumore sind zusammen mit vaskulären Malformationen ein Teil der seltenen angeborenen vaskulären Anomalien, die mit einer Fehlentwicklung der Gefäßarchitektur einhergehen. Vaskuläre Tumore zeigen vermehrte zelluläre Proliferation, wachsen postnatal schnell und bilden sich meist im Laufe der Kindheit zurück. Dennoch können lebensbedrohlichen Komplikationen auftreten. Im Gegensatz zu vaskulären Malformationen sind die genetischen Ursachen von vaskulären Tumoren weitgehend unbekannt.Das infantile Hämangiom, der häufigste vaskuläre Tumor, wird derzeit mit Propranolol, einem nicht-selektiven Betablocker, behandelt. Obwohl Propranolol häufig eingesetzt wird, ist der Wirkmechanismus bei der Behandlung von infantilen Hämangiomen bisher nicht bekannt und es besteht das Risiko der Entwicklung von Hypoglykämie, Bradykardie und Hypotension im Laufe der Therapie. Das Labor von Professor Bischoff hat eine Hämangiomstammzelllinie (HemSC) entwickelt, welche nach Einbringen in ein Mausmodell zur Entwicklung von Hämangiomen führt. Kürzlich wurde von Professor Bischoff eine Arbeit zur Veröffentlichung eingereicht, die zeigt, dass Propranolol die SOX18 abhängige Differenzierung von HemSC zu Hämangiomendothelzellen (HemEC) inhibiert. Das folgende Projekt beschäftigt sich mit der Hypothese, dass Propranolol sowohl die Differenzierung von HemSC zu HemEC als auch zu Hämangiomperizyten inhibiert. Um den Wirkmechanismus von Propranolol im Hinblick auf Endothelzellreifung und vaskuläre Quieszenz zu untersuchen bestehen folgende Ziele:I) Identifizierung von mRNA- und Protein-Targets in der Differenzierung von HemSC zu HemEC und -perizyten, an denen Propranolol, Sm4, Rapamycin und Kortikosteroide angreifen: mittels RNA-Sequenzierung wird analysiert, wie die einzelnen Medikamente das Transkriptom verändern. Die auf diese Weise identifizierten Pathways werden mittels Gain of Function und Loss of Function Experimenten überprüft.II) Genauere Betrachtung der Aussage, dass für die Differenzierung von HemSC zu HemEC SOX18 ein wichtiger Transkriptionsfaktor ist: der Einfluss von HemSC mit einem endogenen SOX18 Knockout und von HemSC mit dominant-negativer SOX18 Mutation (SOX18 Ragged Opossum) auf die Bildung von Hämangiomen wird in vivo anhand eines Mausmodells getestet.Da Propranolol die First Line Therapie des infantilen Hämangioms darstellt, ist es notwendig Pathways zu identifizieren, die an der Differenzierung von Hämangiomstammzellen zu Hämangiomendothelzellen und -perizyten beteiligt sind. Nur so können Proteintargets von Propranolol identifiziert werden. Dies kann neue Behandlungsoptionen für Patienten bieten, die unter Nebenwirkungen leiden oder nicht auf Propranolol ansprechen.Ziel dieser Bewerbung ist es, im Rahmen eines Forschungsstipendiums für 8 Monate Teil des renommierten Labors von Professor Bischoff am Boston Children's Hospital an der Harvard Medical School zu werden, um gemeinsam an diesem vielversprechenden Forschungsprojekt zu arbeiten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Joyce E. Bischoff, Ph.D.