Effekte der mütterlichen Thermogenese auf die fetale Programmierung von Wachstum und Stoffwechsel

• Antragstellerin: Rebecca Ölkrug, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434396546

Die epigenetische Regulation des Stoffwechsels stellt mittlerweile ein wichtiges Instrument für die Aufklärung von Stoffwechselerkrankungen dar, bei denen keine zugrundeliegende genetische Ursache identifiziert werden kann. Mütterliche Faktoren ebenso wie Umweltfaktoren kontrollieren schon in utero die epigenetische Programmierung (= fetale Programmierung) und können so die Prädisposition für metabolische und endokrinologische Erkrankung beeinflussen. Während bereits einige Schritte unternommen wurden, um die Funktion des mütterlichen Stoffwechsels in der fetalen Programmierung aufzuklären, ist die physiologische Rolle der Außentemperatur noch gänzlich ungeklärt.Kürzlich konnten wir zeigen, dass die pharmakologische Behandlung von Bluthochdruck während der Schwangerschaft die epigenetische Programmierung der GH/IGF-1 Achse verändert, wodurch es zu Zwergwuchs und Insulinresistenz im Erwachsenenalter kommt. Interessanterweise induzierte die Behandlung als Nebeneffekt eine erhöhte Thermogenese der Zuchtweibchen. Basierend auf diesem Ergebnis entwickelte ich die Hypothese, dass möglicherweise auch die mütterliche Thermogenese die epigenetische Programmierung der GH/IGF-1 Achse beeinflusst. Meine Hypothese testete ich in einer Vorstudie, in der schwangere Mäuse unterschiedlichen Außentemperaturen (30°C - 10°C) ausgesetzt wurden, um ihre Thermogenese zu stimulieren. Nachfolgend wurde der metabolische Phänotyp ihrer Nachkommen analysiert. Diese nicht publizierten Vordaten zeigten eindeutig, dass auch die mütterliche Thermogenese das fetale Epigenom, und somit auch den endokrinologischen und metabolischen Status der Nachkommen, beeinflusst. Auch hier zeigten sich Änderungen im GH/IGF-1 Signalweg und es ist möglich, dass eben dieser Signalweg ein Ziel der fetalen Programmierung ist. Der genaue Mechanismus ist allerdings noch ungeklärt und im Fokus dieses Forschungsvorhabens.Im Rahmen des beantragten Projekts möchte ich die Außentemperatur als externen Stimulus nutzen, um die Rolle der mütterlichen Thermogenese in der fetalen Programmierung zu klären und epigenetische Mechanismen zu identifizieren, die zu einer erhöhten Prädisposition bei Stoffwechselerkrankungen beitragen. Durch die Aufdeckung zugrundeliegender molekularer Signalwege sollen neue Ziele der mütterlich-fetalen Programmierung identifiziert, und mit mütterlichen Markern korreliert werden, die auf Veränderungen der mütterlichen Thermogenese – insbesondere des braunen Fettgewebes - reagieren. Die Beschreibung eines mütterlichen Faktors, der die Prädisposition für metabolische Erkrankungen beeinflusst, hat in Anbetracht der zunehmenden Prävalenz von Adipositas und Typ II Diabetes bei Kindern eine hohe klinische Relevanz. Das beantragte Projekt wird somit nicht nur unser Verständnis für die Funktion der mütterlichen Thermogenese in der fetalen Programmierung erweitern, sondern sie wird auch neue Targets und epigenetische Mechanismen für zukünftige klinische Studien generieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen