Langzeiteffekte von NMDA-Rezeptor Antagonisten auf Insulitis, Betazellapoptose und Betazellregeneration in Mausmodellen für den Typ 1 Diabetes mellitus.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Beim Typ 1 Diabetes mellitus (T1DM) handelt es sich um die häufigste Stoffwechselerkrankung im Kindes- und Jugendalter. Verschiedenste technische Errungenschaften der letzten Jahre, wie die Entwicklung der kontinuierlichen Glukosemessung sowie der AID-Systeme, erleichtern zwar die Umsetzung der Diabetestherapie, jedoch erfordert die Behandlung des T1DM noch immer die lebenslange Verabreichung von exogenem Insulin. Die neue Stadieneinteilung des T1DM ermöglicht es, durch die Bestimmung diabetesspezifischer Autoantikörper bereits präsymptomatisch die Diagnose T1DM zu stellen. Zu diesem Zeitpunkt könnte ein immunmodulatorisches und/oder betazellprotektives Medikament zum Einsatz kommen. Bis heute steht trotz intensiver Forschung jedoch kein Medikament zur Verfügung, welches die Manifestation eines T1DM effizient und dauerhaft verhindern kann. Unsere Arbeitsgruppe untersucht anhand verschiedener in vitro und in vivo Modelle die Rolle pankreatischer NMDA-Rezeptoren (NMDAR) im Hinblick auf die Insulinsekretion, Glukosetoleranz und Viabilität der Langerhans-Inseln. Unter anderem haben wir in vitro sowie in einem Mausmodell für den Typ 2 Diabetes mellitus zeigen können, dass die Inhibition pankreatischer NMDAR unter diabetogenen Bedingungen Inselzellschutz vermittelt. Präklinische und klinische Studien anderer Arbeitsgruppen weisen zudem darauf hin, dass NMDAR-Antagonisten entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften besitzen. Vor diesem Hintergrund war es Ziel des vorliegenden Projektes, erstmals den Einfluss von NMDAR Antagonisten auf die Glukosehomöostase, Inflammation pankreatischer Inseln (Insulitis) und das Betazellüberleben im Kontext des autoimmunvermittelten T1DM zu untersuchen. Hierfür haben wir NOD-Mäusen, dem am häufigsten verwendeten Mausmodell für den T1DM, kontinuierlich über das Trinkwasser den NMDAR Antagonisten Dextromethorphan (DXM) verabreicht. Unsere Daten zeigen, dass DXM in NOD-Mäusen die Glukosehomöostase verbessert und die Diabetesmanifestation um 50% reduziert. Zudem weisen unsere Daten darauf hin, dass DXM das Überleben pankreatischer Inselzellen in NOD Mäusen fördert. So führte die Behandlung mit DXM zu einer fünffach höheren Anzahl von Langerhans-Inseln und zu einer mehr als zweifach größeren Fläche von Alpha- und Betazellen im Vergleich zu unbehandelten NOD Mäusen. Die zugrundeliegenden Mechanismen der beobachteten Effekte sind nicht gänzlich geklärt. In vitro reduzierte die Behandlung mit Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von DXM, die Chemokinexpression pankreatischer Inseln. In NOD Mäusen konnten wir jedoch keinen signifikanten Effekt von DXM auf das Ausmaß der Insulitis nachweisen, auch wenn die Infiltration der Langerhans-Inseln mit CD4- und CD8-positiven T-Lymphozyten unter DXM-Behandlung um 60 % reduziert war. Zusammenfassend weisen unsere Daten darauf hin, dass DXM ein neuartiger Kandidat für die ergänzende Behandlung von präklinischem oder kürzlich aufgetretenem T1DM sein könnte. DXM wird seit mehr als 50 Jahren klinisch eingesetzt, und therapeutische Dosen von DXM sind sicher, selbst bei Kindern und Jugendlichen. Darüber hinaus gibt es präklinische und klinische Hinweise darauf, dass DXM angio-, retino- und nephroprotektiv wirkt. Dies wäre ein weiterer Zusatznutzen in der Behandlung von Menschen mit Diabetes mellitus.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Novel Approaches to Restore Pancreatic Beta-Cell Mass and Function. Handbook of Experimental Pharmacology, 439-465. Springer International Publishing.
Welters, Alena & Lammert, Eckhard
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Peripherally active dextromethorphan derivatives lower blood glucose levels by targeting pancreatic islets. Cell Chemical Biology, 28(10), 1474-1488.e7.
Scholz, Okka; Otter, Silke; Welters, Alena; Wörmeyer, Laura; Dolenšek, Jurij; Klemen, Maša Skelin; Pohorec, Viljem; Eberhard, Daniel; Mrugala, Jessica; Hamacher, Anna; Koch, Angela; Sanz, Miguel; Hoffmann, Torsten; Hogeback, Jens; Herebian, Diran; Klöcker, Nikolaj; Piechot, Alexander; Mayatepek, Ertan; Meissner, Thomas ... & Lammert, Eckhard
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The N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist Dextromethorphan Improves Glucose Homeostasis and Preserves Pancreatic Islets in NOD Mice. Hormone and Metabolic Research, 56(03), 223-234.
Wörmeyer, Laura; Nortmann, Oliver; Hamacher, Anna; Uhlemeyer, Celina; Belgardt, Bengt; Eberhard, Daniel; Mayatepek, Ertan; Meissner, Thomas; Lammert, Eckhard & Welters, Alena
