Vaskuläre Funktion der Cytochrom P450-Reduktase (POR)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Oxidativer Stress wird mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht, und Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) sind Quellen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). CYP450-Enzyme erhalten Elektronen von der Cytochrom-P450-Reduktase (POR), die ihre Aktivität antreibt. Trotz mehr als dreißig Jahren Forschung an vaskulären CYP450 wurde ihre Funktion in vivo mit Hilfe eines Pan- und Subtraktionsansatzes aufgrund von Redundanz im CYP450-System nicht gefunden. POR wird von einem einzigen Gen kodiert, während die CYP450-Enzyme von mehr als 50 Genen beim Menschen und 90 Genen bei der Maus kodiert werden. Daher haben wir in dieser Anwendung POR zellspezifisch inaktiviert, um die Auswirkungen eines vollständigen Verlusts der CYP450-Aktivität und dessen Folgen für die kardiovaskuläre Funktion zu untersuchen. Wir haben erfolgreich Tamoxifen-induzierbare glatte Muskelzellen (smcPOR-/-) oder Endothelzell-spezifische POR-Knockout-Mäuse (ecPOR-/-) generiert. Die Deletion von POR in glatten Muskelzellen führte zu keiner Veränderung der Gefäßfunktion und veränderte nicht die lokale Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus organischen Nitrat-Medikamenten. Im Gegensatz dazu führte der endothelzellspezifische Knockout von POR zu endothelialer Dysfunktion, Hypertonie und kardialem Remodeling. Mechanistisch reduzierte die Ausschaltung der POR/CYP450-Funktion in Endothelzellen die Aktivität der Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS). Ebenfalls führte der Verlust zu einem Shunt von Arachidonsäure weg von Epoxyeicosatriensäuren (EET) in Prostaglandine. Zusammen resultierte dieses in endothelialer Dysfunktion und einer verstärkten hypertensiven Antwort auf Angiotensin II in ecPOR-/- Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen. Die Behandlung hypertensiver Mäuse (Angiotensin II-Infusionsmodell, 0,7 mg/kg/Tag) mit Naproxen (einem unspezifischen COX-Hemmer) senkte selektiv den Blutdruck in ecPOR-/-. Unsere Ergebnisse zeigen die Bedeutung der endothelialen POR/CYP450 für die normale kardiovaskuläre Funktion und heben Shunting als ein klinisch bedeutsames Phänomen hervor, das im kardiovaskulären System noch wenig untersucht ist. Darüber hinaus kann diese Studie zum Verständnis beitragen, warum bestimmte Polymorphismen des POR- und CYP450-Enzymsystems mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Vascular biotransformation of organic nitrates is independent of cytochrome P450 monooxygenases. British Journal of Pharmacology, 178(7), 1495-1506.
Lopez, Melina; Malacarne, Pedro F.; Gajos‐Draus, Anna; Ding, Xinxin; Daiber, Andreas; Lundberg, Jon O.; Offermanns, Stefan; Brandes, Ralf P. & Rezende, Flávia
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Endothelial deletion of the cytochrome P450 reductase leads to cardiac remodelling. Frontiers in Physiology, 13.
Lopez, Melina; Malacarne, Pedro F.; Ramanujam, Deepak P.; Warwick, Timothy; Müller, Niklas; Hu, Jiong; Dewenter, Matthias; Weigert, Andreas; Günther, Stefan; Gilsbach, Ralf; Engelhardt, Stefan; Brandes, Ralf P. & Rezende, Flávia
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Epoxyeicosatrienoic Acid and Prostanoid Crosstalk at the Receptor and Intracellular Signaling Levels to Maintain Vascular Tone. International Journal of Molecular Sciences, 23(11), 5939.
Malacarne, Pedro Felipe; Bezzenberger, Justus; Lopez, Melina; Warwick, Timothy; Müller, Niklas; Brandes, Ralf P. & Rezende, Flávia
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Loss of Endothelial Cytochrome P450 Reductase Induces Vascular Dysfunction in Mice. Hypertension, 79(6), 1216-1226.
Malacarne, Pedro Felipe; Ratiu, Corina; Gajos-Draus, Anna; Müller, Niklas; Lopez, Melina; Pflüger-Müller, Beatrice; Ding, Xinxin; Warwick, Timothy; Oo, James; Siragusa, Mauro; Angioni, Carlo; Günther, Stefan; Weigert, Andreas; Geißlinger, Gerd; Lütjohann, Dieter; Schunck, Wolf-Hagen; Fleming, Ingrid; Brandes, Ralf P. & Rezende, Flávia
