Modulation der Phosphatidylserin-Externalisierung und deren Auswirkung auf die Morphologie, Lebensfähigkeit und das Überleben von Neuronen.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Daniela Mauceri
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 435073479

Die Plasmamembran eukaryotischer Zellen ist durch eine asymmetrische Verteilung von Lipiden gekennzeichnet. Insbesondere Phosphatidylserin (PS) ist typischerweise auf die innere Membranhälfte beschränkt. Die Exposition von PS auf die Zelloberfläche ist für verschiedene Zelltypen bekannt und mit Apoptose verbunden, da es als "eat me"-Signal für die Entfernung absterbender Zellen dient. Obwohl in Neuronen eine PS-Externalisierung beobachtet wurde, ist deren Aufgabe in der neuronalen Funktion und neuronalen Lebensfähigkeit nicht bekannt. Weiterhin kann die neuronale PS-Oberflächenpräsentation vorübergehend sein. Eine solche vorübergehende PS-Exposition findet in gestressten, aber noch lebensfähigen Neuronen statt, kann von Mikroglia erkannt werden und löst eine Phagozytose aus. Es wird daher angenommen, dass sich eine Behinderung der PS-vermittelten Phagozytose in Neuronen vorteilhaft auf Erkrankungen des Nervensystems auswirken kann.Exzitotoxizität ist ein pathologisches Phänomen, bei dem eine übermäßige Calcium-Einströmung zu neuronalen Schäden und neuronalem Tod führt. Unsere neueste unveröffentlichte Arbeit zeigt, dass Exzitotoxizität die neuronale Exposition von PS und die in vitro und in vivo Herunterregulierung von Atp8a2 auslöst – ein Enzym, das für die Bewegung von PS ins Membraninnere verantwortlich ist. Wir fanden heraus, dass eine Verringerung der Atp8a2-Expression in Neuronen ausreichend ist, um die PS-Exposition zu begünstigen sowie die neuronale Struktur und die Lebensfähigkeit von Neuronen stark zu beeinträchtigen.Hier beantragen wir, die räumlich-zeitliche Dynamik der Atp8a2-vermittelten PS-Exposition auf die Membranoberfläche von kultivierten Neuronen zu charakterisieren. Wir werden die Rolle von Atp8a2 in der Regulation der dendritischen und synaptischen Morphologie in Neuronen des Hippocampus und der Retina untersuchen. Schließlich werden wir mithilfe verschiedener Modelle, die Exzitotoxizität in vitro und in vivo auslösen, den Einfluss von Atp8a2 auf das neuronale Überleben sowie die neuroprotektiven Fähigkeiten von Atp8a2 untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen