Identifikation von Resistenzmechanismen gegen die pharmakologische Hemmung der MLL-MENIN-Interaktion in der Akuten Myeloischen Leukämie.

• Antragsteller: Dr. Florian Perner
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 435107392

Patienten mit einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML) bei denen eine Translokation detektiert wird, welche das MLL1-Gen involviert, haben trotz intensiver Behandlung mittels hochdosierter Chemotherapie sowie allogener Stammzelltransplantation eine ungünstige Prognose. Der Protein-Komplex um dieses sogenannte Fusions-Onkogen steuert die transkriptionelle Aktivierung verschiedener Gene, die für die Entwicklung und das Fortschreiten der akuten Leukämie in pädiatrischen, sowie erwachsenen Patienten essentiell sind. Durch die genetische Inaktivierung verschiedener Bestandteile dieses Protein-Komplexes gelang es in präklinischen Modellen das Fortschreiten der akuten Leukämie zu verhindern bzw. die Erkrankung zu heilen. In der Arbeitsgruppe von Prof. Scott Armstrong am Dana-Farber Cancer Institute in Boston wurde vor Kurzem der Wirkstoff VTP50469 etabliert, welcher effektiv die Verbindung zwischen dem MLL-Fusions-Onkogen und MEN1, einem essentiellen Bestandteil des Protein-Komplexes, unterbricht. VTP50469 ist oral bioverfügbar und führte im Leukämie-Xenograft-Mausmodell zu einem beachtlichem und lang-anhaltendem Ansprechen der behandelten Tiere. Im Sommer 2019 wird der Wirkstoff erstmals in einer klinischen Studie in den Vereinigten Staaten erprobt. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse, gibt es erste Daten aus dem Labor von Prof. Armstrong, die zeigen dass Leukämiezellen in vitro nach einer gewissen Zeit unter kontinuierlicher VTP50469-Behandlung eine Resistenz gegen den Wirkstoff entwickeln können und sich fortan trotz Vorhandensein des MEN1-Inhibitors im Zellkulturmedium teilen. Durch genetische Inaktivierung von MEN1 mit Hilfe der CRISPR-Cas9 Technologie konnte gezeigt werden, dass die VTP50469-resistanten Zellen tatsächlich ihre Abhängigkeit von MEN1 verlieren. In dem hier beantragten Projekt planen wir genom-weite Analysen zur Charakterisierung des

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Scott A. Armstrong, Ph.D.