Project Details
Projekt
Differentielle Genexpression und putative therapeutische Gene für die Heilung der osteoporotischen Fraktur in Mesenchymalen Stammzellen
Applicant
Professor Dr. Franz Jakob
Subject Area
Orthopaedics, Traumatology, Reconstructive Surgery
Term
from 2007 to 2014
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 27463524
Die Frakturheilung und die Möglichkeiten der operativen Stabilisierung sind bei Osteoporose verzögert und beeinträchtigt. Die Verfügbarkeit von mesenchymalen Stammzellen (MSC) ist ein entscheidender Schritt für die Frakturheilung, und kann durch mehrere Faktoren negativ beeinflusst werden. Zum einen stellt die Alterung einen der größten Risikofaktoren für Osteoporose dar, und in unseren in vitro-Alterungsversuchen an humanen MSC konnten wir feststellen, dass seneszente hMSC Defekte in der Zellalterung (HELLS) und Differenzierung (FGFR2), sowie Anzeichen einer Entzündungsreaktion (SAA1/SAA2) aufweisen. Untersuchungen an hMSC aus Osteoporose-Patienten ergaben ähnliche Defekte der Zellalterung (ebenfalls HELLS), der prämaturen Autoinhibition des Regenerationspotentials (SOST), der Mobilität (HMMR) und der Expression von Wachstumsfaktoren mit Auswirkung auf die Mechanotransduktion (ERalpha, EGF). Zellen von OsteoporosepatientInnen treten weitaus schneller in Seneszenz ein als Kontroll- hMSC. Aufgrund der hohen prämaturen Expression von SOST vermuten wir eine Autoinhibition der Regeneration in osteoporotischen hMSC. Zusammen mit der Abnahme der EGFProjekt Expression könnte dies zu einem reduzierten hMSC-Pool in Osteoporose-Patienten und damit zur verzögerten Frakturheilung führen. Die ausgewählten Lead-Kandidaten-Gene stellen vermutlich zentrale Schaltstellen für weitere stromabwärts gelegene Änderungen der Genexpression dar. Die Frakturkalli der transgenen Mausmodelle für die Osteoporose weisen in ihrer Genexpression ebenfalls auf Defekte hin, wobei besonders knorpelrelevante Gene in Col1a1- Krm2, sowie in den Lrp5-/- Mäusen geringer exprimiert werden, wodurch letztendlich die enchondrale Ossifikation beeinträchtigt ist. In der 2. Förderperiode wollen wir die Bedeutung von HELLS als Seneszenz begünstigendem Faktor, SOST/Sclerostin als osteoporoseinduzierendes Protein und EGF als Osteogenese förderndem Faktor in hMSC und in entsprechenden Mausmodellen hinsichtlich der Frakturheilung näher untersuchen und gemeinsam mit den Partnerprojekten die Veränderungen in den Kalli der monogenetischen Mausmodelle weiter bearbeiten.
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Research Units
