Untersuchung der molekularen Grundlagen bei der Umwandlung aktivierter Myofibroblasten (MYF) hin zu Lipofibroblasten (LIF) im Kontext einer Fibroserückbildung

• Antragsteller: Professor Dr. Saverio Bellusci
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 435231213

Die Idiopathisch-Pulmonale Fibrose (IPF) ist eine interstitielle Lungenkrankheit mit unbekannter Ätiologie. Aufgrund ihrer progressiven Natur und fehlender Behandlungsmöglichkeiten ist sie mit einer hohen Sterblichkeitsrate assoziiert. Das Hauptmerkmal einer IPF ist die Akkumulation aktivierter Myofibroblasten (MYF), die überschüssige extrazelluläre Matrixproteine ablagern, somit die Lungenarchitektur und -Funktion beeinträchtigen und dadurch den Gasaustausch behindern. Daher ist es vom klinischen Standpunkt aus dringend geboten, den zellulären Ursprung aktivierter Myofibroblasten und die molekularen Mechanismen zu untersuchen, welche der Bildung und dem Abklingen bzw. Rückentwicklung einer Fibrose zu Grunde liegen. In einer ersten Förderperiode wurden mehrfach transgene sowie Knock-in Mauslinien zur Kennzeichnung lipogener oder myogener Populationen von Lungenfibroblasten in einem zeitlich gesteuerten Versuch eingesetzt und die Bildung einer Fibrose und ihre Rückentwicklung beobachtet. Unsere publizierten Daten zeigen, dass bei der Entwicklung einer Fibrose ein lipogenes-zu-myogenes "Umschalten" der Fibroblasten-Phänotypen stattfindet. Dabei konnten wir in der Pathogenese einer IPF erstmals beobachten, dass die residenten Lipofibroblasten (LIF) zum Myofibroblasten-Pool beitragen. Umgekehrt wurde im Mausmodell der Myofibroblasten-Dedifferenzierung im Laufe der Rückentwicklung einer Fibrose eine myogene zu lipogene Umwandlung beobachtet, wodurch das Dedifferenzierungsmodell der Myofibroblasten unterstützt wird. Die Analyse humanen Probenmaterials und die funktionelle Analyse primärer humaner Lungenfibroblasten ergab, dass dieser Mechanismus an der Pathogenese einer IPF beteiligt ist; daraus ließe sich ableiten, dass eine Manipulation dieser Umschaltvorgänge eine neue Therapiemöglichkeit für IPF-Patienten darstellen könnte.Das geplante Nachfolgeprojekt basiert auf dem Bleomycin-Modell zur Induktion der Fibrosebildung bei jungen und gealterten Mäusen, um mithilfe eines in vivo-Konzepts zur Linienverfolgung und einer Single-cell RNA-Sequenzierung die zellulären und transkriptomischen Eigenschaften der aktivierten Myofibroblasten in den "fibrotischen Läsionen" sowie deren Schicksal bei regelrechter (im Fall von jungen Mäusen) und beeinträchtigter (bei gealterten Mäusen) Fibroserückbildung zu untersuchen. Das Ziel hierbei ist es, Differenzierungspfade aktivierter MYF während des Rückbildungsprozesses zu definieren. Diese Ergebnisse können einen wesentlichen Beitrag zur Problematik einer verbesserten Rückbildung einer Fibrose bei IPF beisteuern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen