Dynamik und Funktion von Monozyten- und Mikrogliapopulationen in der Pathogenese von Entmarkungsherden bei der Multiplen Sklerose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Stefan Nessler; Professorin Dr. Christine Stadelmann-Nessler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 435430032

Die multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Entmarkungserkrankung unbekannter Ätiologie, an welcher vorwiegend junge Erwachsene erkranken. Das entzündliche Infiltrat, das die Entmarkung im zentralen Nervensystem verursacht, besteht überwiegend aus Makrophagen und T-Lymphozyten . Die Myelin-phagozytierenden Zellen können aus Mikroglia oder aus eingewanderten Blut-Monozyten hervorgegangen sein. Die genaue Rolle und Funktion der verschiedenen Makrophagenpopulationen im Verlauf der Läsionsentwicklung ist noch nicht geklärt und soll im Rahmen des vorliegenden Projektantrags untersucht werden. Auf Grundlage der Literatur und eigener Vordaten stellen wir die Hypothese auf, dass Mikrogliazellen in sehr frühen, präphagozytischen MS-Läsionen funktionell bedeutend sind, während in aktiv entmarkenden Läsionen im Wesentlichen eingewanderte Monozyten die Myelinphagozytose bewerkstelligen. In chronischen Läsionen und in der normal erscheinenden weißen Substanz späterer Krankheitsstadien spielen möglicherweise Mikrogliazellen die Hauptrolle, es ist ist aber noch nicht geklärt, inwieweit auch in das Gewebe integrierte MDMs oder in niedriger Anzahl aus dem Blut rekrutierte Phagozyten zur Gewebeschädigung bei MS beitragen. Wir wollen in diesem Projekt zunächst den Ursprung der Makrophagen in MS Läsionen anhand neu entwickelter Markerproteine stadienabhängig definieren. Die im humanen Gewebe erhobenen Befunde werden sodann mithilfe von Reporter-Mauslinien und immunologischen Depletionsexperienten im Tiermodell weiter untersucht. Außerdem werden wir experimentell untersuchen, wie bestimmte Makrophagen-Subpopulationen bei Entmarkungserkrankungen induziert werden. Auch Langzeituntersuchungen hinsichtlich der Integration von aus dem Blut eingewanderten Monozyten ins Gewebe und funktionelle Studien hinsichtlich der Effektorfunktionen der verschiedenen Makrophagenpopulationen sind geplant. Abgerundet wird die Studie durch eine Untersuchung von Zelltod oder Emigration bestimmter Makrophagenpopulationen nach stattgehabter Entmarkung.Das vorliegende Projekt wird maßgeblich dazu beitragen, die Dynamik, Ontogenese und Funktion von Makrophagen bzw. Mikroglia als Effektorzellen bei der MS und in entsprechenden epxerimentellen Modellen zu untersuchen. Zusätzlich zu einem besseren Verständnis der Pathogenese von Entmarkungserkrankungen erhoffen wir uns Hinweise auf zelluläre bzw. molekulare therapeutisch addressierbare Zielstrukturen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen