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Projekt
Schwangerschaft als Perturbationsprinzip der Darmmikrobiota: Auswirkungen auf Darmentzündungen und entzündungsassoziiertes kolorektales Karzinom
Antragsteller
Professor Dr. Philip Caspar Rosenstiel, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426660215
Schwangerschaften gehen einher mit physiologischen Veränderungen der intestinalen Mikrobiota. Wie der mütterliche „Wirt“ hierbei die Kontrolle ausübt und welche Funktion die Veränderung auf das Immunsystem, z.B. im Rahmen einer Toleranzinduktion gegenüber dem semiallogenen Fetus hat, ist nur wenig verstanden. Studien bei CED-Patientinnen haben einen komplexen Einfluss von Schwangerschaften auf den individuellen Krankheitsverlauf gezeigt, so erleiden über 30% der Patientinnen in den Monaten nach der Geburt einen entzündlichen Schub. Wir verfolgen die Hypothese, dass die mikrobiellen Veränderungen zum veränderten Krankheitsverlauf beitragen, indem sie auf spezifische Immunzellpopulationen einwirken. Wir konnten in Mäusen zeigen, dass z.B. die erhöhte Abundanz von myeloiden Suppressorzellen vom Neutrophilen Typ (PMN-MDSC) bis in die Stillzeit abhängig sind von der Gegenwart mikrobieller Einflüsse. Ebenso konnten wir zeigen, dass die Abwesenheit von funktioneller Autophagie (durch die Ablation von ATG16L1 in myeloiden Zellen) ebenso zu einer erhöhten Abundanz von PMN-MDSCs und spontaner Entzündung führt. Während die suppressiven Funktionen von MDSCs normalerweise Immunreaktionen eindämmen, deuten bei CED neuere Daten daraufhin, dass PMN-MDSC Gewebeschäden fördern und das Abklingen von Entzündung behindern können. Im vorliegenden Projekt wollen wir den Einfluss von Mikrobiota-abhängigen Metaboliten in keimfreien und konventionellen Mäusen auf die Induktion und Funktion von PMN-MDSC untersuchen. (1) Wir werden die MDSC-Zellpopulationen in unterschiedlichen Gewebskompartimenten funktionell und über Einzelzellsequenzierung genau charakterisieren. In in vitro Modellen soll ermittelt werden, wie genau schwangerschaftsbedingte Mikrobiota-Verschiebungen und assoziierte Metabolite zur Expansion von PMN-MDSCs beitragen. In intestinalen Entzündungsmodellen werden wir untersuchen, wie diese Veränderungen mit der erhöhten Suszeptibilität von Mäusen post partum zusammenhängen. (2) Wir werden den funktionellen Einfluss der myeloiden Ablation des Risikogens ATG16L1 auf die Entwicklung von MDSCs und auf schwangerschaftsbedingte Dysbiose- und Re-Biose-Prozesse studieren. (3) Wir werden Veränderungen der metabolischen Netzwerke der intestinalen Mikrobiota in der lokal aufgebauten Schwangerschaftskohorte (in Kontrollen und CED-Patientinnen) untersuchen. Hier werden wir uns auf humanassoziierte Taxa fokussieren, die die Reifung und Funktion von MDSC beeinflussen könnten. Ausgewählte Hypothesen aus dieser Kohorte werden durch gnotobiotische Transferexperimente getestet. Ein tieferes Verständnis der komplexen Rolle der PMN-MDSC bei CED verspricht die Entwicklung gezielter Therapien zur Wiederherstellung der Immunhomöostase. Darüber hinaus können Erkenntnisse über pro-inflammatorische regulatorische Netzwerke im Zusammenhang mit den Darmmikrobiota als Marker dazu beitragen, das Management von CED-Patientinnen während und nach der Schwangerschaft zu verbessern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
