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FOR 5042:  Das Mikrobiom als therapeutisches Target bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2020
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426660215
 
Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts mit einer komplexen Pathophysiologie, an der u.a. genetische, umweltbedingte, mikrobiologische und immunologische Faktoren beteiligt sind. In der Vergangenheit haben metagenombasierte Untersuchungen systematisch Unterschiede in der Zusammensetzung des Mikrobioms von CED-Patienten im Vergleich zu gesunden Personen aufgezeigt. Es wurde jedoch eine erhebliche Heterogenität in der Identität der mikrobiellen Signaturen zwischen den Patienten und in den verschiedenen Kohorten festgestellt. Daher sind die krankheitsrelevanten Darmmikroben und die damit verbundenen Merkmale (z. B. Metaboliten) weiterhin unbekannt. Unser Forschergruppe (FOR) miTarget bringt eine interdisziplinäre Gruppe von Experten in einem koordinierten Programm zusammen, um eine einzige wirtschaftlich bedeutende und prototypische Gruppe komplexer Krankheiten zu untersuchen. In Phase I konzentrierten wir uns auf die Identifizierung konsistenter und früher Veränderungen im Mikrobiom von CED-Patienten und ihren Verwandten ersten Grades, die ein hohes Risiko für CED haben, das funktionelle Verständnis dieser Veränderungen und ihrer Auswirkungen auf pathogene Immunreaktionen und die Entwicklung innovativer Werkzeuge für die Mikrobiomforschung. In Phase II unserer FOR wollen wir auf den bisherigen Erkenntnissen aufbauen, indem wir uns auf die experimentelle Validierung der identifizierten Targets konzentrieren und Interventionsstudien durchführen, um den Weg für die klinische Umsetzung zu ebnen. In Phase I haben wir zum Beispiel Darmhefen als Auslöser pathogener CD4+ T-Zell-Reaktionen bei Patienten mit CED identifiziert sowie Veränderungen hefereaktiver T-Zellen, die bereits bei Verwandten ersten Grades von CED-Patienten auftreten. In Phase II wollen wir den Nachweis erbringen, dass eine kurzzeitige Hefe-Reduktionsdiät die pathogene T-Zell-Reaktion beeinflusst und dass sie bei Crohn-Patienten klinisch wirksam ist. In einem anderen neuen Projekt wollen wir unser Fachwissen im Bereich der anaeroben Kultivierung erweitern, indem wir ein Bioreaktorsystem einrichten, das einzigartige interventionsorientierte Studien zum Mikrobiom ermöglicht. Ein solches in vitro System ist in der Lage, Kulturen komplexer mikrobieller Gemeinschaften unter anaeroben Bedingungen über lange Zeiträume stabil zu halten und bietet die Möglichkeit, verschiedene Modulationsmechanismen des Mikrobioms zu untersuchen. So wollen wir beispielsweise verschiedene synthetische Mikrobengemeinschaften entwerfen, zusammenstellen und ihr Potenzial zur Wiederherstellung gesunder mikrobieller Merkmale in gestörten Mikrobiomen von Colitis Ulcerosa Patienten untersuchen. Neben der skizzierten wissenschaftlichen Agenda schafft miTarget den Mehrwert eines lokalen Netzwerks Forschern – die auf die gleichen Krankheit fokussieren – hervorragende Maßnahmen zur Unterstützung junger Wissenschaftler und eine hochmoderne Infrastruktur.
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