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Projekt
Mikrobielle Inhibition von Aminosäuredecarboxylasen als neues therapeutisches Prinzip bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Konrad Aden
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426660215
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen entstehen als Folge eines fehlgeleiteten Zusammenspiels von mikrobiellem Stoffwechsel und Wirtsimmunsystem. Externe Einflussfaktoren, wie z.B. der individuelle Lebensstil (z. B. Rauchen, Ernährung) oder das Exposom (Luftverschmutzung, klimatische Bedingungen) manifestieren sich auf der Ebene des Mikrobioms und begünstigen damit die Chronizität der Erkrankung. Obwohl zielgerichtete Ansätze der Beeinflussung des Mikrobioms zunehmende Bedeutung in der CED-Therapie finden (z.B. FMT, Ernährung), bestehen etablierte Therapiekonzepte weiterhin in der gezielten Unterbrechung von Signalwegen des Immunsystems (z.B. TNF, IL-23, JAK-STAT, IL-6), welche für die Aufrechterhaltung des Entzündungssignals verantwortlich gemacht werden. Ziel der vergangenen Förderphase war die Identifizierung von metabolischen Prinzipien der Wirt-Mikrobiom Interaktion, welche bei der CED gestört sind und als mögliche Behandlungsziele in Fragen kommen. Ein Schwerpunkt war die Untersuchung der essenziellen Aminosäure Tryptophan im Wirt und im Mikrobiom. Hierbei wurde zunächst eine LC-MS/MS-basierte Methode zur gezielten Quantifizierung von Tryptophan-Metaboliten in menschlichen Bioproben etabliert. Hierdurch konnte gezeigt werden, dass die CED, auch in Abwesenheit von klinischer Entzündung, durch einen konstitutiven Tryptophan-Verbrauch gekennzeichnet ist. Ferner konnte gezeigt werden, dass der mikrobielle Tryptophanstoffwechsel bei gesundem Probanden am stärksten ausgeprägt ist, während dieser Prozess bei CED-Patienten gestört ist. Darauf aufbauende konnte in 2 unabhängigen longitudinalen Therapiekohorten die L-Tryptophan-Decarboxylase als Prinzip identifiziert werden, welches bei UC-Patienten mit refraktärem Krankheitsverlauf signifikant häufiger vorkommt. Im Rahmen der vorgeschlagenen Förderphase wollen wir diese Erkenntnisse nun aufgreifen und die funktionellen metabolischen Auswirkungen der L-Tryptophan-Decarboxylase-Aktivität auf das Darmmikrobiom untersuchen. Wir werden daher mikrobielle Metabolomik (targeted, untargeted) mit in-vitro Stuhlkultur (Culturomics) kombinieren, um den mikrobiellen Tryptophanmetabolismus aufzuschlüsseln. Ferner sollen die Auswirkungen des mikrobiellen Tryptophanmetabolismus auf die Immunität der intestinalen Mukosa untersucht werden. Schließlich planen wir die Entwicklung eines funktionellen Assays zur dynamischen Quantifizierung des mikrobiellen Tryptophanabbaus entlang der L-Tryptophan-Decarboxylase-Route. Im Rahmen des miTarget-Netzwerks wollen wir diesen Test als neuartigen, nicht-invasiven Biomarker für die Präzisionsmedizin in eine longitudinale Behandlungskohorte von CED-Patienten implementieren. Hierbei soll untersucht werden, ob Informationen über den mikrobiellen Metabolismus einen Mehrwert in der Biologika Therapie von CED-Patienten darstellt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
