Der Einfluss einer verstärkten UDP-Glukose Ceramidglykosyltransferase (UGCG)-Genexpression auf die Entwicklung des Hepatozellulären Karzinoms

• Antragstellerin: Dr. Marthe-Susanna Wegner
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436180912

Nur circa 30 % der Hepatozelluläres Karzinom (HCC)-Patienten sind für eine chirurgische Resektion oder eine Transplantation geeignet. Zudem ist zur Behandlung eines nicht-resektierbaren HCCs einzig Sorafenib (NEXAVAR®), welches jedoch nur bei einer Minderheit der HCC-Patienten wirkt, zugelassen. Dies führt zu einer hohen Todesrate unter HCC-Patienten. Die Entwicklung neuer Strategien zur Prävention und Behandlung des HCCs ist somit von Nöten und es ist unabdingbar, die molekularen Mechanismen, die zur Tumorentstehung führen, zu identifizieren. Die UDP-Glukose Ceramidglykosyltransferase (UGCG) wird in verschiedenen Krebszellarten verstärkt exprimiert was zu Multiresistenzen führt. Morbus Gaucher, bei der Glykosylceramid (GlcCer) akkumuliert, geht mit einem Hypermetabolismus und einem erhöhten Risiko an HCC zu erkranken einher. Somit stellt sich die Frage welche Rolle die UGCG im Leberzellenstoffwechsel spielt und ob, die UGCG zur Pathologie von Lebertumoren führen. Aktuell liegen Daten von nur zwei Studien vor, die die Involvierung der UGCG in molekulare Mechanismen im HCC zeigen. In beide Studien wurden Leberkrebszellen verwendet, sodass nicht unterschieden werden kann welche Signalwege eher zu Beginn der Kanzerogenese induziert werden. In Mäusen, die keine hepatische Expression der Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC1 und -2) aufweisen treten vermehrt Lebertumore auf. Ishibashi et. al. konnte bereits zeigen, dass die UGCG in enger Verbindung mit der ACC steht. Es stellt sich somit die Frage in welchem molekularen Zusammenhang die UGCG und ACC im Kontext der Lebertumorentstehung stehen. Es sollen im Rahmen dieser Studie, nicht wie in den beiden erwähnten Publikationen bereits entartete Zellen verwendet werden, sondern nicht-kanzerogene Hepatozyten in denen die UGCG überexprimiert wird. So kann analysiert werden, welche Signalwege nach einer verstärkten UGCG-Synthese in den Leberzellen induziert werden und somit zur Entartung der Leberzelle beitragen. Neben Untersuchung einer UGCG-abhängigen Induktion von ROS-abwehrenden Prozessen, einer Glutamintransportertranslokation in die Plasmamembran und veränderten Signalwegen, soll auch untersucht werden, ob durch eine verstärkte UGCG-Expression Glutamin vermehrt im Zitratsäurezyklus oxidiert wird. Dies gibt Aufschluss darüber, ob die UGCG Prozesse zur Energiebereitstellung in Hepatozyten beeinflusst. In den Prozess der Tumorentwicklung sind neben den malignen Zellen selbst, auch Immun- und Bindegewebszellen und Zellen des vaskulären Systems involviert. Das Allograft-Mausmodell bietet die Möglichkeit diese komplexen Vorgänge zu untersuchen. Fokus der Forschung soll hier der Einfluss einer UGCG-Überexpression auf Immunantwort-modulierende Prozesse sein. Zusammenfassend sollen UGCG-vermittelte Mechanismen, die zur Leberzellkarzinogenese führen, analysiert werden, um somit neue Strategien zur Prävention und Behandlung des HCCs entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Kyle L. Hoehn