Wirtsdeterminanten der Suszeptibilität gegenüber Mycobacterium tuberculosis: die Rolle des biologischen Geschlechts

• Antragstellerin: Dr. Bianca Schneider
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436203168

Weltweit erkranken Männer fast doppelt so häufig an einer Tuberkulose (Tb) wie Frauen. Während vermutlich das soziale ("gender) als auch das biologische Geschlecht hierbei eine Rolle "spielen, wurde die Bedeutung von Letzterem bisher stark vernachlässigt. Unsere Untersuchungen im Mausmodell zeigen, dass C57BL/6 Männchen nach Infektion mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) signifikant früher sterben als Weibchen. Das kürzere Überleben der Männchen im Vergleich zu Weibchen ist assoziiert mit deutlichen Unterschieden in den Infektions-induzierten Läsionen in der Lunge. Ektopische lymphoide Strukturen, sowohl in der Maus als auch im Menschen mit einer schützenden Immunantwort assoziiert, sind in Männchen deutlich kleiner. Auch die Expression von CXCL13, welches die ektopische lymphoide Neogenese durch Rekrutierung CXCR5-positiver Lymphozyten in die Follikel steuert, sowie von IL-23, welches CXCL13 während einer Mtb Infektion induziert, ist signifikant geringer in der männlichen Lunge. Zusammenfassend weisen unsere Daten auf eine gestörte Bildung von ektopischen lymphoiden Strukturen in der männlichen Mtb-infzierten Lunge hin.H37Rv ist heute kein zirkulierender Mtb Stamm mehr während sich Beijing-Stämme weltweit stark ausbreiten. Immunologisch liegt ein entscheidender Unterschied zwischen H37Rv und HN878, dem best studierten Beijing Isolat, in der Induktion von IL-17, welches nicht nur Schutz gegen HN878 vermittelt sondern auch eine wichtige Rolle beim Vakzin-induzierten Immunschutz gegen Mtb spielt. IL-17 vermittelt seine schützende Funktion durch Induktion von CXCL13, welches für eine optimale Lokalisierung von T-Zellen im infizierten Lungengewebe sorgt. Nach Infektion mit HN878 überlebten C57BL/6 Männlich deutlich kürzer als Weibchen. Dabei waren die Expression von IL-17A sowie die lymphoide Follikel in den männlichen Lungen signifikant reduziert. Da Testosteron die Produktion von IL-17 und Th17-Antworten hemmen kann, vermuten wir, dass Testosteron den Fortschritt der Mtb Infektion beschleunigt, indem es auf diesen zentralen Signalweg einwirkt und die Bildung der zur Kontrolle von Mtb wichtigen lymphoiden Strukturen unterbindet.Das Ziel dieses Antrags ist es daher, den Einfluss von Testosteron auf die Produktion von IL-17A und die Bildung von ektopischen lymphoiden Strukturen nach HN878 Infektion zu untersuchen. Zudem wollen wir herausfinden, ob auch der Impfschutz in Männchen verringert ist, und ob wir diesen durch eine begleitende Androgen-Entzugstherapie verbessern können. Nach Abschluss unserer Untersuchungen werden wir wissen, wie sich die Bildung von lymphoiden Strukturen und die darin involvierten biologischen Signalwege in der Lunge zwischen Männchen und Weibchen unterscheiden und die Kontrolle einer Mtb Infektion beeinflussen. Diese Erkenntnisse werden von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Impfstrategien sein, um zukünftig beide Geschlechter gleichermaßen gegen eine Mtb Infektion zu schützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen