Interleukin-7 beim alkoholischen und Infektions-getriggerten akut-auf-chronischen Leberversagen

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Lange
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436377529

In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Typ I- und II-Interferone, überraschenderweise jedoch nicht Typ-III-Interferon, die Translation des Transkriptonsfaktors IRF1 vermitteln können. In Hepatozyten und in den Endothelzellen der Lebersinusoide induziert der auf diese Weise bereitgestellte Transkriptionsfaktor IRF1 die Synthese und Sekretion des nicht-redundanten Zytokins IL-7, welches wiederum in Makrophagen zu einer Phosphorylierung (d.h. Hemmung) der wichtigen Kinase GSK3 führt. Dies wiederum führt zu einer Schwächung der LPS-Toleranz in Makrophagen mit einer Folge der gesteigerten Produktion pro-inflammatorischer Zytokine. Weiterhin ist IL-7 notwendig für ein funktionsfähiges T-Zellkompartiment. Interessanterweise sind die IL-7-Serumspiegel bei Patienten mit Leberzirrhose mit / ohne ACLV niedriger als bei Gesunden (möglicherweise durch eingeschränkte hepatische Produktion), im Gegensatz zur exzessiven Synthese anderer Zytokine. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass therapeutisch verabreichtes IL-7 die Entstehung und den Verlauf eines infektgetriggerten ACLV über eine Verbesserung der Funktion von Makrophagen und T-Zellen günstig beeinflussen könnte wohingegen die pro-inflammatorischen Wirkungen von IL-7 das sterile (alkoholische) ACLV ungünstig beeinflussen könnte. Diese Hypothese wird in Zellkulturexperimenten, an Patientenmaterialien und in Tiermodellen der alkoholischen Hepatitis, kompliziert durch ein SIRS oder eine Sepsis, untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen