Desmosomale Hyperadhäsion und heterophile Desmogleininteraktionen beim Pemphigus

• Antragstellerin: Dr. Franziska Vielmuth
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289113135

In der blasenbildenden Autoimmundermatose Pemphigus führen Autoantikörper gegen die desmosomalen Cadherine Desmoglein (Dsg) 1 und 3 zu einem Zell-ZellHaftungsverlust in der Epidermis und den Schleimhäuten. Dsgs sind Transmembranproteine, die über ihre Extrazellulärdomänen Ca2+-abhängige homo- und heterophile Interaktionen eingehen und eine starke Haftung in Desmosomen vermitteln. Pemphigus-Autoantikörper induzieren einen Zell-Zell-Haftungsverlust über direkte Hemmung von Dsg3-Interaktionen sowie Dysregulation von verschiedenen Signalwegen. Für Dsg1 und 3, die beide homophile und heterophile Interaktionen eingehen, sind die Bindungseigenschaften nach Autoantikörperbindung verändert. Da die Mechanismen, die diesen Veränderungen zugrunde liegen, allerdings noch nicht bekannt sind, wollen wir im vorliegenden Projekt mittels Rasterkraftmikroskopie die Interaktionsmechanismen von Dsg1 und 3 genauer untersuchen und ihre Bedeutung für die desmosomale Haftung sowie ihre Dysregulation in Pemphigus herausstellen. Wir wollen beschreiben mit welchen anderen desmosomalen Cadherinen Dsg1 und 3 heterophile Interaktionen eingehen und ob eine heterophile Interaktion zum klassischen Cadherin E-Cadherin möglich ist. Zur genaueren Charakterisierung des Interaktionsmechanismus werden wir den Einfluss verschiedener Mutationen in der Extrazellulärdomäne von Dsg3 auf die Bindungseigenschaften der jeweiligen Interaktionen sowie auf deren Verteilung und Organisation von Dsg3 in Keratinozyten herausstellen. Weiterhin soll der Effekt von pathogenen Dsg1 und 3 Antikörpern auf heterophile Dsg-Interaktionen untersucht werden. Hierbei wollen wir die Hochregulation und veränderte Verteilung der heterophilen Dsg1 und 3 Interaktionspartner nach Behandlung mit Pemphigus Autoantikörpern und damit ihre Bedeutung als Rettungsmechanismus bei Pemphigus charakterisieren. Im folgenden Projektteil wollen wir die molekularen Mechanismen der desmosomalen Hyperadhäsion genauer untersuchen, da Hyperadhäsion sowohl bei Pemphigus als auch während der Wundheilung z.B. in Pemphigusläsionen wichtig ist. Desmosomale Hyperadhäsion repräsentiert einen stark adhäsiven Zustand in dem desmosomale Cadherine unabhängig von extrazellulärem Ca2+ werden. Unter Verwendung des ex-vivo Hautmodells wollen wir zeigen, welche Dsg-Isoformen hyperadhäsiv werden und mittels Rasterkraftmikroskopie auf Keratinozyten die Isoform-abhängigen Korrelate der desmosomalen Hyperadhäsion auf Einzelmolekülebene herausstellen. Außerdem werden wir die Rolle der Hyperadhäsion beim Autoantikörper-vermittelten Zellhaftungsverlust sowie der gestörten Wundheilung bei Pemphigus untersuchen. Die Untersuchung heterophiler Interaktionen als Kompensationsmechanismus bei Pemphigus sowie die Charakterisierung des Einzelmolekülkorrelats der desmosomalen Hyperadhäsion und deren Einfluss auf Pemphigus können wichtige neue Einblicke in die Regulation der desmosomalen Haftung sowie in die Mechanismen des Zellhaftungsverlustes bei Pemphigus liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2497: Pemphigus - von der Pathogenese zur Therapie (Pegasus)