Analysen der Funktion des Serotoninrezeptors 5-HT7 für das kardiale Remodeling und Depressionen nach einem Myokardinfarkt

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Evgeni Ponimaskin; Privatdozentin Dr. Melanie Ricke-Hoch, seit 2/2021
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436484319

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für einen Myokardinfarkt (MI) assoziiert. Umgekehrt haben Patienten mit MI ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Depressionen. Die Ursache für die Assoziation von Depressionen und MI ist weitgehend unbekannt. Der Neurotransmitter Serotonin könnte hierbei aber ein Verbindungsglied sein. Allerdings haben Studien mit Serotoninaufnahmehemmern keine messbare Wirkung bei Herzinsuffizienz gezeigt, respektive sind mit zum Teil kontroversen Resultaten verbunden. Serotonin ist in multiple biologische Prozesse involviert und signalisiert über verschiedene zell- und entwicklungsspezifische Rezeptoren welche in sieben Rezeptor Familien zusammengefasst sind. Unsere bisherigen Daten zeigen, dass Serotonin über den Serotoninrezeptor 7 (5-HT7R) die Morphologie und Beweglichkeit von Immunzellen in vitro und in vivo reguliert. Dies lässt vermuten, dass der 5-HT7R ein potentielles Target für die Regulation von Inflammationsprozessen darstellt. Inflammation ist einer der zentralen Parameter, die die Heilung des infarzierten Myokards beeinflussen. Monozyten und Makrophagen spielen dabei eine entscheidende Rolle. In präliminären Experimenten konnten wir zeigen, dass Mäuse mit einem systemischen knockout für den 5-HT7R (5-HT7R-KO) eine höhere Überlebensrate nach MI im Vergleich zum Wildtypmäusen (WT) haben. Die Anzahl eingewanderten Leukozyten und Makrophagen war im infarzierten Myokard der 5-HT7R-KO niedriger im Vergleich zu WT Mäusen. 5-HT7R-KO Mäuse wiesen zudem mehr M2 im Verhältnis zu M1 Makrophagen im infarzierten Myokard im Vergleich zu WT Mäusen auf. Wir fanden ebenfalls, dass der 5-HT7R bei der Differenzierung von Monozyten zu Macrophagen hochreguliert wird und wir konnten zeigen, dass pharmakologische 5-HT7R Antagonisten die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen in primären humanen Monozyten senkt. Basierend auf diesen Resultaten stellen wir die Hypothese auf, dass sich eine Hemmung des 5-HT7R positiv auf die Heilung nach MI auswirken könnte. Wir wollen dabei auch untersuchen, ob eine spezifische Hemmung des 5-HT7R auf Inflammationszellen und insbesondere auf Macrophagen für ein optimales outcome nach MI nötig ist oder ob mit einer systemischen Hemmung auch gleichzeitig Depressionen als Risikofaktor für MI reduziert werden könnten und wie sich dies auf das outcome nach MI auswirkt. Wir werden diese Fragestellungen in infarzierten WT und 5-HT7R-KO Mäusen wie auch in isolierten primären murinen und humanen Monocyten und Macrophagen sowie auch in monocytären Zelllinien untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner, bis 2/2021