Essentielle Virus-Wirts-Interaktionen für die Genomreplikation und -transkription des Lassa-Virus

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Jan Kosinski, Ph.D.; Dr. Maria Rosenthal
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436508883

Das Lassa-Virus gehört zur Familie der Arenaviren und ist ein Negativ-Strang RNA-Virus mit einem segmentierten Genom. Dieses Virus ist vorwiegend in Westafrika endemisch und Auslöser des potenziell tödlichen Lassa-Fiebers. Jährlich auftretende Ausbrüche richten verheerende gesellschaftliche und ökonomische Schäden an. Die WHO führt das Lassa-Virus deswegen in ihrem Forschungs- und Entwicklungsplan auf. Mit diesem fordert die WHO eine Fokussierung auf die Untersuchung bisher vernachlässigter Pathogene mit hohem Gefährdungspotenzial, für welche bisher keine oder nur unzureichende Gegenmaßnahmen verfügbar sind. Aus diesem Grund sollte die Entwicklung von medizinischen Behandlungsmöglichkeiten, wie z.B. Breitspektrum-Antiviralia höchste Priorität haben. Unser Verständnis der notwendigen Prozesse für die virale Vermehrung ist allerdings noch immer sehr begrenzt. Viren wechselwirken mit einer Reihe von zellulären Faktoren, um den Zellstoffwechsel für ihre Vermehrung zu nutzen. Diese Protein-Protein-Interaktionen sind vielversprechende Angriffspunkte für die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe. Ein Schlüsselprotein der viralen Vermehrung ist das L-Protein: ein komplexes Protein, welches die virale RNA-Polymerase enthält. Die Funktionsweise des L-Proteins ist derzeit noch sehr unverstanden. Im Rahmen dieses Projektes erwarten wir ein besseres Verständnis der zentralen Wechselwirkungen des L-Proteins mit Komponenten der Wirtszelle zu erhalten. Dazu sollen verschiedene Screening-Verfahren mit modernen bioinformatischen und strukturbiologischen Methoden kombiniert werden. Wir präsentieren die bereits vorhandenen Ergebnisse der umfangreichen Screenings zur Identifikation zellulärer Interaktionspartner mittels rekombinanter Viren und genetischer Screen mit haploiden humanen Zellen. Die einzelnen Ziele des Projektvorhabens umfassen (1.) die Vervollständigung der Screening-Experimente, um anschließend durch (2.) bioinformatische Systemanalyse die vielversprechendsten zellulären Interaktionspartner zu identifizieren. (3.) Diese möglichen Interaktionspartner sollen für funktionelle Studien hochrein hergestellt werden sowie (4.) die Protein-Protein-Interaktionen mit Hilfe von strukturbiologischen Methoden genauer untersucht werden. Es sollen (5.) bioinformatische Methoden entwickelt werden, um am Ende (6.) mechanistische Modelle der Interaktionen postulieren zu können. Die Ergebnisse aus diesem Projekt werden ein umfassendes Bild der entscheidenden Wechselwirkungen zwischen der Zelle und dem viralen L-Protein liefern und als Grundlage für die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen