Modifikation von Vancomycin zur Überwindung von Antibiotika-Resistenzen

• Antragsteller: Professor Dr. Walter Mier; Privatdozent Dr. Knut Ohlsen
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436573923

Für die Therapie schwerer bakterieller Infektionen stehen – trotz der scheinbar großen Zahl an Antibiotika – nur wenige adäquate Substanzen zur Verfügung. Effektive Wirkstoffe sind rar, da Bakterien nur wenige durch Medikamente adressierbare zelluläre Zielstrukturen besitzen. Zudem schränken hohe Resistenzraten das Potenzial bewährter Antibiotika erheblich ein. Daraus ergibt sich ein großes Dilemma für die Wirkstoffforschung: die ständige Notwendigkeit der Entwicklung neuer Verbindungen, als Folge auf den durch Resistenzen verursachten Verlust von Medikamenten, führt zu einer Erschöpfung des Pools wirksamer Verbindungen. Die meisten für ein bakterielles Target optimierten Medikamente stammen aus der natürlichen Evolution von Mikroorganismen. Die kontinuierliche Erschöpfung dieses Pools ist der Hauptgrund dafür, dass wirksame Antibiotika beim Auftreten multiresistenter mikrobieller Stämme versagen. Folglich sollte die Optimierung bewährter Verbindungen ein Hauptanliegen der Antibiotika-Entwicklung sein.Vancomycin wurde lange Zeit als probates Mittel für die Behandlung multiresistenter grampositiver Problemkeime betrachtet. Leider ist diese Einschätzung heute nur noch eingeschränkt gültig: die Anzahl Vancomycin-resistenter Keime nimmt stetig zu und führt zu einer deutlichen Komplikation in der Behandlung nosokomialer Infektionen. Daher werden Vancomycin-Derivate, die diese Resistenzen überwinden können, benötigt. In der AG Mier wurde nun eine Reihe von Derivaten, in denen definierte polykationische Peptide mit Vancomycin an unterschiedlichen Konjugationsstellen verknüpft wurden, synthetisiert. Die Testung dieser antimikrobiellen Substanzen gegenmultiresistente Enterokokken ergab eine breite Wirksamkeit gegen alle klinisch relevanten Vancomycin-Resistenzen (vanA, vanB und vanC). Dies nährt die Hoffnung auf ein neues Tool für die Optimierung von Wirkstoffen. Die aktuelle Leitsubstanz (FU002) zeigt gegen E. faecium ATCC51559 eine um 1926-fach reduzierte minimale Hemmkonzentration (MHK). Dieses hohe antibiotische Potential konnte in einem Sepsis-Maus-Modell (durchgeführt in der AG Ohlsen) durch die signifikante Reduktion der Kolonie-bildenden Einheiten (KBE) in der Leber in vivo bestätigt werden. Ein weiterer großer Vorteil liegt in der geringen Zytotoxizität dieser Substanzen, was in vitro-Untersuchungen mit mehreren Zelllinien (Niere-, Leber- und Blutzellen) zeigten.Ausgehend von den vielversprechenden Vorversuchen soll in diesem Projekt eine Substanz-Bibliothek von Vancomycin-Derivaten synthetisiert und charakterisiert werden. Hierbei liegt der Fokus auf der Charakterisierung des antibiotischen Potentials (MHK, Infektionsmodelle) sowie der Pharmakokinetik (Molekulare Bildgebung, Bioverteilungsstudien). Weiterhin sollen mögliche Resistenz-Mechanismen untersucht werden. Aufgrund der apparativen Ausstattung sowie der langjährigen Erfahrung stellen die AG Mier und die AG Ohlsen ideale Partner zur Realisierung dieses anspruchsvollen Projekts dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen