Untersuchungen zur physiologischen Funktion des NLRP3-Inflammasoms in der Schwangerschaft

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436586934

Schwangerschaftskomplikationen sind häufig (5 – 7% der Schwangerschaften) und erhöhen die Morbidität und Mortalität der Mutter und des Neugeborenen. Effiziente Therapien für Schwangerschaftskomplikationen wie der intrauterinen Wachstumsverzögerung (IUGR, intrauterine growth restriction) fehlen. Letzteres spiegelt unser limitiertes Verständnis der Mechanismen, die der Plazentafunktion zu Grunde liegen, wider. Schwangerschaft ist unter anderem durch eine Immuntoleranz charakterisiert. Diese ist nicht nur durch eine Inhibition der Immunantwort gekennzeichnet, sondern auch durch eine geringgradige unspezifische Entzündungsreaktion. So reichern sich verschiedene Immunzellen, u.a. NK-Zellen (natural killer cells), in der Plazenta an und es werden vermehrt Zytokine, z.B. INFγ und IL-1β, exprimiert. Auch für einige Inflammasome (z.B. NLRP2) wurde eine Funktion in der Schwangerschaft beschrieben. Eine physiologische Funktion des ansonsten am besten untersuchten Inflammasoms, dem NLRP3-Inflammasom, in der Plazenta ist bisher nicht bekannt. Da eine übermäßige Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms mit Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie assoziiert ist und eine Inhibition des NLRP3-Inflammasoms bei Präeklampsie diskutiert wird, ist ein notwendig, eine mögliche physiologische Funktion des NLRP3-Inflammasoms in der Plazenta zu charakterisieren. In unpublizierten Arbeiten konnten wir erstmals zeigen, dass das NLRP3-Inflammasom eine physiologische Funktion in der Schwangerschaft hat. Das NLRP3-Inflammasom wird während der Plazentaentwicklung in Trophoblastenzellen aktiviert. NLRP3-defiziente Mausembryonen zeigen ab dem Tag 14.5 p.c. eine intrauterine Wachstumsverzögerung (IUGR). Diese IUGR ist mit einer verminderten Anzahl plazentarer NK-Zellen, einer verminderten Adaptation der Spiralarterie, einer reduzierten plazentaren Vaskularisation, und einer geringeren MMP-2 Expression assoziiert. Auch in der humanen Plazenta konnten wir eine verminderte NLRP3 und MMP2 Expression in Assoziation mit einer IUGR nachweisen. Interessanterweise wird NLRP3 im Zellkern von humanen Trophoblastenzellen exprimiert und interagiert im Zellkern mit nicht näher charakterisierten Proteinen. Basierend auf diesen Erkenntnissen postulieren wir, dass das NLRP3-Inflammasom eine bisher nicht bekannte physiologische Funktion in der Schwangerschaft hat und diese durch kanonische (via IL-1β) und nicht kanonische (nukleäres NRLP3) vermittelt wird. Aufbauend auf dieser Hypothese sollen die folgenden Aspekte im humanen und murinen System untersucht werden: 1. Die Rolle des NLRP3-Inflammasoms für den Immunphänotyp in der Plazenta; 2. Die Relevanz von NLRP3 für die Regulation der NK-Zellen – Trophoblasten Interaktion; 3. Die Bedeutung der nukleären NLRP3 Expression für die Trophoblastenentwicklung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen