Die Zellspannung regelt zelluläre Prozesse, die zur Aktivierung der T-Zellen führen

• Antragsteller: Dr. Jeremie Rossy
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biophysik ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436846661

T-Zellen spielen eine zentrale Rolle im adaptiven Immunsystem, indem sie die Immunantwort anderer Zellen organisieren, wie CD4+ Helfer- oder regulatorischen T Zellen, oder direkt infizierte Zellen oder Krebszellen eliminieren, wie zytotoxische CD8+ T-Zellen. Auf der Suche nach spezifischen Antigenen bewegen sich polarisierte T-Zellen auf verschiedenen Oberflächen innerhalb der extrazellulären Matrix. Durch Adhäsion und Aktinpolymerisierung an der Zellfront und durch Zusammenziehen des Aktomyosinskeletts im Uropod, entstehen mechanische Kräfte in den wandernden T-Zellen. Vergleichbar führt die Aktivierung durch Antigenpräsentation zu einem rückläufigen Aktinfluss innerhalb der Lamella an der Peripherie der Immunsynapse und zu Kontraktionen am inneren Ende der Lamella verursacht durch Aktomyosin-Bögen. Obwohl die Kräfte während der T-Zellwanderung und T-Zellaktivierung von den gleichen Zellstrukturen aufgebaut werden, folgen sie einer unterschiedlichen Kinetik und Geometrie. Daher führen Änderungen der Zellform, Polarität und Adhäsion während des Übergangs von wandernden zu aktivierten T-Zellen zu erheblichen Änderungen der Zellspannung. Vermehrte Hinweise deuten an, dass in Zellen ein Spannungsgradient aufrechterhalten werden kann. Wenn in einer Zelle unterschiedliche Spannungskräfte möglich sind, kann die Zellspannung Signalfunktionen übernehmen und zelluläre Prozesse regulieren. Tatsächlich wurde bereits gezeigt, wie Spannungskräfte die Zellform und Polarität, die Zytoskelettorganisation, Exo-/Endozytose und Vorgänge im Zellkern reguliert. Deshalb lautet die Arbeitshypothese dieses Projekts: Änderungen in der Zellspannung tragen als mechanische Komponente zur Organisation und Koordination der Signaltransduktion und intrazellulärer Transportprozesse bei, die nach der T-Zellaktivierung ablaufen. Umfangreiche Belege zeigen, dass Kräfte eine Schlüsselrolle bei der T-Zellaktivierung spielen. T-Zellen können Steifheit spüren und der T Zellrezeptor fungiert als Mechanosensor. Bisher jedoch konnten mechanobiologische Experimente an T-Zellen kaum die realen Kräfte während der T Zellaktivierung wiedergeben und befassten sich nur wenige Studien mit der Rolle von Zellspannung bei der T-Zellaktivierung. Dieses Projekt untersucht wie mechanische Kräfte zur T Zellaktivierung unter physiologischen Bedingungen beitragen und wie Zellspannung zelluläre Prozesse organisiert, die die T Zellaktivierung unterstützen. Dafür wurden 3 Ziele festgelegt:Ziel 1: Charakterisierung des Übergangs von wandernden zu aktivierten T-Zellen mittels einer neuen in unserer Arbeitsgruppe entwickelten Methode.Ziel 2: Untersuchung des Beitrags von Spannungskräften zur T-Zellaktivierung mittels eines Zellstreckungsgeräts mit Fokus auf Proteine an der Schnittstelle zwischen Zellspannung und Aktinzytoskelett.Ziel 3: Erforschung der von Dendritischen Zellen generierten Kräfte durch Messung der Kräfte mittels Zugkraftmikroskopie in Anwesenheit von kostimulierenden T-Zellrezeptoren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen