Synthese, Photoschaltung und RNA-Bindungseigenschaften der Konjugate von Aminoglycosiden und 2-Desoxystreptamin mit Hemi-Indigo-Typ Photochromen

• Antragstellerin: Dr. Daria Berdnikova
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437120393

Das Design und die Synthese neuer organischer Verbindungen, die effizient und selektiv an Nukleinsäuren binden, ist eine wichtige Aufgabe bei der Entwicklung neuer Ansätze gegen globale Gesundheitsgefahren. In diesem Zusammenhang wurden bereits viele Anstrengungen unternommen, um biologisch aktive DNA-Liganden herzustellen, während die Entwicklung von Verbindungen, die an Ribonukleinsäure (RNA) binden, im Vergleich dazu eher vernachlässigt wurde. Gleichzeitig bieten aber RNA-bindende Liganden neue Möglichkeiten zur Entwicklung von Wirkstoffen gegen RNA-assoziierte Krankheiten (z. B. Myotone Dystrophien) oder Infektionen, die durch RNA-Viren verursacht werden (z. B. HIV, Ebola). Allerdings gibt es bisher keine einheitlichen, übergreifenden Leitstrukturen für das Design effizienter und selektiver RNA-Liganden. Ebenso fehlt es bislang an Konzepten zur Erhöhung der Selektivität durch räumliche und zeitliche Kontrolle der Ligand-RNA-Wechselwirkungen. Dieses Projekt widmet sich diesen beiden Herausforderungen mit der Suche nach geeigneten RNA-Liganden, die mit photoschaltbaren Untereinheiten zu RNA-angreifenden, lichtkontrollierbaren Antibiotika kombiniert werden. Es ist geplant, Photoschalter vom Hemi-Indigo-Typ in therapeutisch relevante RNA-Liganden, wie Aminoglycoside und 2-Desoxystreptamin (2-DOS), zu integrieren. Aufbauend auf Vorarbeiten mit einem speziell entwickelten photoschaltbaren Hemi-Indigo-Derivat, das an virale RNA bindet, soll die Reihe von Hemi-Indigo-Photoschaltern systematisch erweitert werden, die für die photokontrollierbare RNA-Bindung eingesetzt werden können. Im ersten Teilprojekt sollen dazu Aminoglycosid-Antibiotika wie Neomycin und Kanamycin mit photoschaltbaren Resten versehen werden. Im zweiten Teilprojekt sollen acyclische und macrocyclische 2-DOS-Dimere mit Hemi-Indigoiden als photoschaltbarem Bindeglied hergestellt werden. Der modulare Ansatz für die Synthese der Zielverbindungen soll verwendet werden, um in einem angemessenen Zeitraum eine Vielzahl von Derivaten mit einer breiten Variation von Bausteinen und Substitutionsmustern zu erhalten. Die Wechselwirkungen zwischen den Hemi-Indigo-Antibiotika-Konjugaten und RNA sollen im Detail untersucht werden, und es soll geprüft werden, ob die Ligand-RNA-Wechselwirkungen durch photoinduzierte Isomerisierung der Liganden reguliert werden können. Anschließend soll die photobiologische Aktivität der vielversprechendsten RNA-Liganden getestet werden, wobei der Schwerpunkt auf Untersuchungen der photoschaltbaren antibiotischen Aktivität in Bakterien liegt. Als spezielle Methode wird die Echtzeit-NMR-Spektroskopie mit direkter Bestrahlung der Probe in einem Spektrometer verwendet, um die RNA-Dynamik im Verlauf der photoinduzierten Ligand-RNA-Wechselwirkungen zu verfolgen. Insgesamt wird erwartet, dass dieses Projekt zur Identifizierung und Entwicklung von Leitstrukturen für lichtsteuerbare RNA-angreifende Antibiotika mit großem pharmakologischem Potenzial beitragen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen