Frühe Ernährungsintervention mit Docosahexaensäure und Cholin zur Prävention programmierter arterieller Hypertonie und aggravierter Glomerulonephritis bei Ratten nach intrauteriner Wachstumsrestriktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Eva Nüsken; Dr. Kai-Dietrich Nüsken
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Ernährungswissenschaften ; Gynäkologie und Geburtshilfe ; Nephrologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437191024

Erniedrigtes Geburtsgewicht ist weltweit hochprävalent und häufig durch eine intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) bedingt. Durch IUGR wird unter anderem die Nierenentwicklung stark beeinflusst und die Kinder haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Hypertonie, schwer verlaufende Glomerulopathien und eine verminderte Nierenfunktion schon im frühen Lebensalter.Schwerpunkte unserer Gruppe sind die Klärung molekularer Grundlagen klinischer Folgen nach IUGR sowie die Untersuchung des Einflusses von Ernährungsinterventionen im frühen Leben auf die langfristige Gesundheit. Dafür haben wir drei Rattenmodelle etabliert: 1) Niedrigproteindiät während der Schwangerschaft, 2) utero-plazentare Insuffizienz durch Ligatur der uterinen Gefäße und 3) intrauterinen Stress durch Schein-Operation. Als Kontrollgruppe dienen Nachkommen unbeeinträchtigter Muttertiere. Wir konnten zeigen, dass IUGR-Nachkommen ein erniedrigtes Nierengewicht, einen erhöhten Blutdruck sowie einen aggravierten Verlauf einer Thy1.1 Glomerulonephritis entwickeln. Mittels Transkriptom-, qRT-PCR- und Protein-Analysen konnten wir eine perinatale Dysregulation inflammatorischer Prozesse und der Renin-Expression nachweisen. Kürzlich konnten wir durch veränderte räumliche Struktur von Lipiden in der frühen Ernährung den metabolischen Langzeit-Phänotyp nach IUGR verbessern.N-6 Arachidonsäure (AA) in renalen Zellmembranen begünstigt arterielle Hypertonie und Inflammation, eine erhöhte Zufuhr von n-3 Docosahexaensäure (DHA) reduziert den AA-Gehalt in Zellmembranen. Wir möchten daher folgende Hypothese untersuchen: „Eine erhöhte Zufuhr von DHA und Cholin in der frühen Ernährung (postnataler Tag (PND) 2 bis 40) bei Ratten nach IUGR verhindert eine Blutdruckerhöhung und mildert den Schweregrad einer Glomerulonephritis im Erwachsenenalter (PND 67), da der AA-Gehalt renaler Zellmembranen langfristig vermindert und der DHA-Gehalt erhöht wird. Hierdurch kommt es zu einer dauerhaften Verschiebung des molekularen Gleichgewichts zugunsten anti-hypertensiver und anti-inflammatorischer fettsäurebasierter Mediatoren.“Klinisch-physiologisch werden wir telemetrische Blutdruck-, Blut- und Urindaten incl. Renin und Aldosteron vor und bis 14 Tage nach Induktion einer Thy1.1 Glomerulonephritis auswerten. Histologisch werden u.a. der Glomerulosklerose-Index, kapilläre Erweiterungen, ED1-positive Zellen und glomeruläre Kollagenablagerungen analysiert. Auf molekularer Ebene werden wir Lipidomics aus renalem Cortexgewebe, isolierten Glomeruli und Blut durchführen, sowie Proteomics aus Glomeruli. Mittels Westernblot werden wir zentrale Komponenten wichtiger Signalwege nach IUGR untersuchen (Toll-like-Rezeptor, NF-kappa B, TNF, mTOR, AMPK und PPAR).Übergeordnetes Ziel der Studie ist es, eine effektive und umsetzbare Re-Programmierungs-Strategie zur Prävention einer arteriellen Hypertonie und Milderung des Verlaufs von Glomerulonephritiden zu etablieren und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen