Die Rolle von intratumoralen gamma-delta T-Zellen im Pankreaskarzinom – Charakterisierung, Interaktion und Modulation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel des Projektes war es, γδT-Zellen im Pankreaskarzinom (PDAC) phänotypisch und funktionell zu untersuchen und ihren Einfluss auf die Tumorumgebung sowie auf Chemo- und Immuntherapien zu analysieren, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Zu Beginn wurden γδT-Zellen in 70 PDAC-Patientenproben und Normalgewebe untersucht. Es zeigte sich, dass γδT-Zellen vor allem im Tumorstroma und in der Nähe von pankreatischen Sternzellen (PSCs) lokalisiert waren. Ihre Infiltration war nicht mit Tumorausdehnung oder Lymphknotenmetastasen assoziiert, aber eine hohe Expression des γδT-Zellen-assoziierten Gens TRGC2 war mit der Expression von extrazellulären Matrixgenen (ECM) korreliert. In vitro konnte gezeigt werden, dass γδT-Zellen die IL-6-Produktion durch PSCs steigerten, was die Interaktion zwischen γδT-Zellen und PSCs als potenzielles Ziel für therapeutische Interventionen im PDAC identifizierte. Zusätzlich wurden γδT-Zellen im Tumorgewebe und im peripheren Blut von über 150 PDAC- Patienten mittels Durchflusszytometrie analysiert. Dabei zeigte sich, dass γδT-Zellen, aber vor allem regulatorische T-Zellen und konventionelle T-Zellen, den inhibitorischen Immunrezeptor TIGIT hoch exprimieren. Die PD-1⁺TIGIT⁻ T-Zellen exprimierten proinflammatorische Zytokine und Marker der Tumorreaktivität und waren mit besseren klinischen Ergebnissen verbunden. Dagegen war die TIGIT-Expression mit antiinflammatorischen und erschöpften Phänotypen assoziiert. Eine erhöhte Präsenz von PD-1⁺TIGIT⁻ T-Zellen im Tumorgewebe war mit einem besseren Gesamtüberleben (OS) verbunden, während eine hohe TIGIT-Expression in Blut-T-Zellen mit einem schlechteren Prognosefaktor assoziiert war. Ein weiterer Aspekt der Studie war die Untersuchung der Auswirkungen einer neoadjuvanten Chemotherapie auf die T-Zell-Infiltration im PDAC. Es wurde festgestellt, dass die Chemotherapie die T-Zell-Dichte im duktalen Bereich des Tumors erhöhte. Insbesondere stieg die Häufigkeit konventioneller CD4⁺ T-Zellen (Tconv), während der Anteil regulatorischer T-Zellen (Treg) im Tumormilieu nach der Behandlung verringert wurde. Zudem zeigte sich eine Steigerung der Produktion proinflammatorischer Zytokine wie TNFα und IL-2, während IL-4 und IL-10 reduziert waren. Diese Veränderungen im T-Zell-Profil legen nahe, dass die neoadjuvante Chemotherapie das Tumormikroumfeld in Richtung eines proinflammatorischen Profils beeinflusst. Dies könnte das Potenzial für kombinierte Behandlungsansätze mit T-Zellbasierten Immuntherapien in neoadjuvanten Regimen bei PDAC erhöhen. Basierend auf den bisherigen Analysen wird die Rolle der TIGIT-Achse im PDAC weiter untersucht, wobei Nectin-4 als Ligand identifiziert wurde, der exklusiv auf Tumorzellen exprimiert wird. Eine multizentrische, prospektiv randomisierte Studie wird derzeit initiiert, um die Wirksamkeit von Enfortumab Vedotin im Vergleich zu neoadjuvanter Standard- Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem PDAC zu evaluieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Gamma-delta T cells stimulate IL-6 production by pancreatic stellate cells in pancreatic ductal adenocarcinoma. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 146(12), 3233-3240.
Seifert, Adrian M.; List, Julian; Heiduk, Max; Decker, Rahel; von Renesse, Janusz; Meinecke, Ann-Christin; Aust, Daniela E.; Welsch, Thilo; Weitz, Jürgen & Seifert, Lena
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LAG-3-Expressing Tumor-Infiltrating T Cells Are Associated with Reduced Disease-Free Survival in Pancreatic Cancer. Cancers, 13(6), 1297.
Seifert, Lena; Plesca, Ioana; Müller, Luise; Sommer, Ulrich; Heiduk, Max; von Renesse, Janusz; Digomann, David; Glück, Jessica; Klimova, Anna; Weitz, Jürgen; Schmitz, Marc & Seifert, Adrian M.
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Neoadjuvant chemotherapy drives intratumoral T cells toward a proinflammatory profile in pancreatic cancer. JCI Insight, 7(22).
Heiduk, Max; Plesca, Ioana; Glück, Jessica; Müller, Luise; Digomann, David; Reiche, Charlotte; von Renesse, Janusz; Decker, Rahel; Kahlert, Christoph; Sommer, Ulrich; Aust, Daniela E.; Schmitz, Marc; Weitz, Jürgen; Seifert, Lena & Seifert, Adrian M.
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Neoadjuvant chemotherapy is associated with enhanced pro-inflammatory functionality of intratumoral CD4+ T cells in pancreatic cancer, Tumor Immunology Meets Oncology (TIMO) XVI, Halle
Lena Seifert
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Die Expression von TIGIT identifiziert T-Zellpopulationen im Pankreaskarzinom mit prognostischer Relevanz und spezifischer Funktion, Viszeralmedizin, Hamburg
Lena Seifert
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Inhibitory receptor expression delineates T cell populations with distinct function in pancreatic cancer, UEG Week, Kopenhagen
Lena Seifert
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Neoadjuvant chemotherapy drives intratumoral T cells toward a proinflammatory profile in pancreatic cancer, 42. Jahrestagung des Deutschen Pankreasclubs, München
Lena Seifert
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PD-1 and TIGIT delineate T cell populations with different functional and prognostic impact in pancreatic cancer, Tumor Immunology Meets Oncology (TIMO) XVII, Halle
Lena Seifert
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PD-1 and TIGIT expression delineate distinct functional T cell subsets with prognostic relevance in pancreatic cancer, CIMT Annual Meeting, Mainz
Lena Seifert
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The TIGIT ligand nectin-4 but not CD155 is associated with reduced survival and impaired immune infiltration in pancreatic cancer, CRI-ENCI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference, Mailand
Lena Seifert
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TIGIT Expression Delineates T-cell Populations with Distinct Functional and Prognostic Impact in Pancreatic Cancer. Clinical Cancer Research, 29(14), 2638-2650.
Heiduk, Max; Klimova, Anna; Reiche, Charlotte; Digomann, David; Beer, Carolin; Aust, Daniela E.; Distler, Marius; Weitz, Jürgen; Seifert, Adrian M. & Seifert, Lena
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Comprehensive analysis of the TIGIT-axis identifies the immunological and clinical significance of Nectin-4 in pancreatic cancer, 43. Jahrestagung des Deutschen Pankreasclubs, Bonn
Lena Seifert
