Analyse der antineoplastischen Wirkung von Klasse I HDAC Inhibitoren zur Definition neuer Kombinationstherapien für das Urothelkarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Patienten im mit einem muskel-invasiv wachsendem Urothelkarzinom (UC) erleben einen aggressiven Verlauf. Durch Therapieresistenzen verbessern Standardchemotherapie und moderne Immuntherapien das tumorspezifische Langzeitüberleben kaum. Neue Therapieansätze werden dringend benötigt. Unser Ansatz sind pharmakologische Inhibitoren von epigenetischen Enzymen wie Histondeacetylasen (HDACi), speziell der Klasse I. Da unsere Leitsubstanz Romidepsin (Romi) schlecht verträglich für benigne Kontrollzellen war, sollten in diesem Projekt 1) andere kommerzielle HDACi und 2) neue an der HHU entwickelte HDACi auf ihre bessere Eignung (ähnlich antineoplastische Effekte bei niedrigerer Normaltoxizität) geprüft werden. Da synergistische Effekte einer Kombinationsbehandlung Dosisreduktion ermöglichen, sollten geeignete Kombinationspartner für Klasse I HDACi in vitro und in vivo geprüft werden. Im Vergleich zu Romi waren Entinostat und RGFP966 wenig wirksam. Quisinostat (Quisi) zeigte ein besseres Wirkprofil bzgl. Zelltodinduktion und Normalverträglichkeit. Es wirkte stark synergistisch in Kombination mit Cisplatin bzw. dem PARP-Inhibitor Talazoparib, auch in Cisplatin-resistenten UC-Zelllinien und in vivo. Durch das Projekt konnten 2 neue effektive Kombinationstherapien entwickelt werden, die für die klinische Translation, auch im Chemotherapie-resistenten Setting, weiter geprüft werden sollen. Nach Screeninganalyse neuer HDACi wurden 6 Substanzen im Detail charakterisiert. Sie hatten vergleichbar antineoplastische Wirkungen wie Romi, wurden aber besser von benignen Zellen toleriert. Kombination mit Cisplatin war synergistisch, Eignung für weitere Kombinationsansätze werden zukünftig geprüft. Somit konnten neue HDACi mit besserem Wirkprofil für Therapieansätze des UC identifiziert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Downregulation of Cell Cycle and Checkpoint Genes by Class I HDAC Inhibitors Limits Synergism with G2/M Checkpoint Inhibitor MK-1775 in Bladder Cancer Cells. Genes, 12(2), 260.
Hoffmann, Michèle J.; Meneceur, Sarah; Hommel, Katrin; Schulz, Wolfgang A. & Niegisch, Günter
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Epigenetic Priming of Bladder Cancer Cells With Decitabine Increases Cytotoxicity of Human EGFR and CD44v6 CAR Engineered T-Cells. Frontiers in Immunology, 12.
Grunewald, Camilla M.; Haist, Corinna; König, Carolin; Petzsch, Patrick; Bister, Arthur; Nößner, Elfriede; Wiek, Constanze; Scheckenbach, Kathrin; Köhrer, Karl; Niegisch, Günter; Hanenberg, Helmut & Hoffmann, Michèle J.
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Epigenetic Treatment of Urothelial Carcinoma Cells Sensitizes to Cisplatin Chemotherapy and PARP Inhibitor Treatment. Cancers, 13(6), 1376.
Thy, Sophia; Hommel, Alexandra; Meneceur, Sarah; Bartkowiak, Anna L.; Schulz, Wolfgang A.; Niegisch, Günter & Hoffmann, Michèle J.
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AUF-Symposium der DGU 2022: “Overcoming cisplatin resistance of cisplatin resistant urothelial cancer cell lines by treatment with histone deacetylase inhibitor quisinostat.”
Meneceur S., Hoffmann M.J. & Niegisch G.
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Proteomic and transcriptomic profiles of human urothelial cancer cells with histone deacetylase 5 overexpression. Scientific Data, 9(1).
Jaguva, Vasudevan Ananda Ayyappan; Hoffmann, Michèle J.; Poschmann, Gereon; Petzsch, Patrick; Wiek, Constanze; Stühler, Kai; Köhrer, Karl; Schulz, Wolfgang A. & Niegisch, Günter
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AUF-Symposium der DGU 2023: „Identifizierung neuer Histondeacetylase-Inhibitoren mit verbesserter tumorspezifischer Wirkung zur Behandlung von Urothelkarzinom- Zellen.“
Tanjaya F., Hansen F.K., Stenzel K., Asfaha Y., Meneceur S., Kurz T., Niegisch G. & Hoffmann M.J.
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AUF-Symposium der DGU 2023: „Neu entwickelte HDAC-Inhibitoren mit stärker tumorspezifischer Wirkung induzieren Mitosestörungen in Urothelkarzinomzellen.“
Khatib H., Fischer F., Avelar L.A.A., Thieltges V., Meneceur S., Kurz T., Niegisch G. & Hoffmann M.J.
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Epigenetic Priming and Development of New Combination Therapy Approaches. Methods in Molecular Biology, 259-281. Springer US.
Meneceur, Sarah; Grunewald, Camilla M.; Niegisch, Günter & Hoffmann, Michèle J.
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Europäischer Krebskongress (EACR) 2023: pEACR23-0791: “Evaluation of the second generation histone deacetylase inhibitor (HDACi) quisinostat as therapeutic option to overcome cisplatin resistance”
Meneceur S., Hoffmann M.J. & Niegisch G.
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Jahreskongress der dt. Gesellschaft für Urologie (DGU) 2023: “The second generation histone deacetylase inhibitor (HDACi) quisinostat (QUISI) as therapeutic option in urothelial cancer – initial in vivo evaluation”
Meneceur S., Hoffmann M.J. & Niegisch G.
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New synergistic combination therapy approaches with HDAC inhibitor quisinostat, cisplatin or PARP inhibitor talazoparib for urothelial carcinoma. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 28(9).
Meneceur, Sarah; De Vos, Caroline E.; Petzsch, Patrick; Köhrer, Karl; Niegisch, Günter & Hoffmann, Michèle J.
