Therapeutischer Synergismus einer PARP- und Dipeptidylpeptidase-4-Inhibition im Triple-negativen Brustkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Holger Bronger
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437439250

Das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) hat von allen Brustkrebssubtypen die schlechteste Prognose. Bislang stellten Chemotherapien die einzige systemische Behandlungsmöglichkeit dar. Seit kurzem sind nun mit den Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)-Polymerase 1 (PARPi) für Patientinnen mit metastasiertem TNBC und einer Mutation in einem der DNA-Reparaturgene BRCA1 oder BRCA2 die ersten zielgerichteten Substanzen zugelassen. Allerdings sprechen viele Patientinnen schlecht oder nur unzureichend auf eine solche Therapie an, so dass sich die Frage nach möglichen Resistenzmechanismen und prädiktiven Biomarkern stellt. In den letzten Monaten haben zahlreiche Arbeitsgruppen unabhängig voneinander gezeigt, dass PARPi bestimmte Chemokine (CXCL9, CXCL10, CCL5) aus Tumorzellen freisetzen können, die ihrerseits tumor-suppressive Lymphozyten chemotaktisch anlocken und dadurch eine echte eigenständige Immunantwort auslösen können. Die PARPi-Wirkung war in präklinischen Modellen sogar von dieser Immunstimulation abhängig, so dass dieser Wirkmechanismus auch eine vom Ovarialkarzinom her bekannte Wirkung in BRCA-nicht mutierten Tumoren erklären könnte.Genau die Chemokine, die durch PARPi induziert werden, werden durch das proteolytische Enzym Dipeptidylpeptidase IV (DPP4) gespalten und inaktiviert. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass etwa 70% aller TNBCs DPP4 exprimieren und dies mit einem signifikant schlechteren Überleben einhergeht. Wir postulieren nun, dass eine DPP4-Überexpression die PARPi-Wirkung durch proteolytischen Chemokinabbau hemmen kann. Da es bereits generisch verfügbare DPP4-Inhibitoren (z.B. Sitagliptin) gibt, wäre dies ein einfach in die Klinik umzusetzender Ansatz, um eine PARPi-Resistenz zu durchbrechen.Dazu wollen wir im ersten Schritt prüfen, welche Chemokine ganz genau aus TNBC-Zellen durch PARPi freigesetzt werden und welche davon für die lymphozytäre Chemotaxis verantwortlich sind. Im zweiten Teilprojekt soll dann in syngenen TNBC-Mausmodellen untersucht werden, inwieweit eine PARPi-Wirkung tatsächlich auch von dieser Chemokinsekretion abhängig ist, ob es dabei einen Unterschied zwischen BRCA-mutierten und nicht-mutierten Tumoren gibt und welchen Einfluss eine DPP4-Inhibition bzw. überexpression auf den PARPi-Erfolg hat. Im letzten Teilprojekt dann untersuchen wir explorativ, ob die Chemokininduktion auch bei TNBC-Patientinnen unter PARPi-Therapie im Blut nachvollziehbar ist und, ob sie eine prädiktive Aussage über den Therapieerfolg erlaubt.Ziel ist es, die DPP4-Überexpression als einen neuen Resistenzmechanismus gegen PARPi zu definieren und durch gleichzeitige Inhibition von PARP und DPP4 den Therapieerfolg in Zukunft synergistisch zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen