Untersuchungen zur Stereoselektivität von genetisch variablen Arzneistoffmembrantransportern der Solute Carrier Familie für ein besseres molekulares Verständnis und die Entwicklung sicherer Arzneimitteltherapien

• Antragsteller: Dr. Muhammad Rafehi
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437446827

Etwa ein Drittel der heute verwendeten niedermolekularen Arzneistoffe werden als Razemate eingesetzt. Dabei können sich die Enantiomere teilweise erheblich in Wirkung und Nebenwirkung unterscheiden. Auch alle Phasen der Pharmakokinetik, von der Absorption, Verteilung und Stoffwechsel bis hin zur Elimination, können stereoselektiv vermittelt sein. Zur Stereospezifität der Arzneistoff-Membrantransporter ist noch sehr wenig bekannt.Mit diesem Forschungsvorhaben möchten wir zu einem besseren Verständnis von Stereoselektivität im Membrantransport von Arzneistoffen und anderen Substanzen beitragen. Wir fokussieren uns auf Transportproteine aus der Gruppe der Solute Carriers, deren Aktivitäten auf erblicher Grundlage erhebliche individuelle Unterschiede aufweisen. Dabei möchten wir organische Kationentransporter und organische Anionentransporter analysieren, welche die zelluläre Aufnahme von eher hydrophilen Substanzen in Leber und Niere sowie deren anschließende Verstoffwechselung und Elimination modulieren. Zunächst wird die Stereoselektivität an klinisch relevanten Substrat-Transporter-Kombinationen untersucht (z.B. organische Kationentransporter mit adrenergen und anti-adrenergen Arzneistoffen sowie organische Anionentransporter mit nichtsteroidalen Antiphlogistika). Anschließend soll analysiert werden, inwieweit sich gängige genetische Polymorphismen auf die Stereoselektivität im Solute Carrier-vermittelten Membrantransport auswirken. Die in vitro Testungen werden mit Strukturanalysen mittels Computer-basierten Modellierungen ergänzt. Daneben wird sich dieses Projekt auch mit der Stereospezifität in der Inhibition von Solute Carrier Proteinen befassen, welches unter anderem für das Verständnis von Arzneimittelinteraktionen medizinisch wichtig ist. Schließlich soll in einem kleineren Unterprojekt explorativ untersucht werden, ob stereospezifische Plasma-Protein-Bindung razemischer Arzneistoffe (an Albumin und saurem Alpha-1-Glucoprotein) die Stereospezifität von Membrantransport-Vorgängen beeinflusst.Ein besseres Verständnis von Stereoselektivität im Membrantransport kann helfen, Arzneimittelinteraktionen besser zu verstehen und zu vermeiden sowie wichtige Hinweise für die Auswahl reiner Enantiomere bzw. Diastereomere gegenüber den Racematen in der Therapie liefern. Damit soll das Projekt zu effektiverer und sichererer Arzneitherapie beitragen, einschließlich einer für einige wichtige Medikamente besser verstandenen und präziseren individualisierten Therapie. Darüber hinaus ergeben sich aus den stereospezifischen Unterschieden Erkenntnisse zu Struktur-Funktionsbeziehungen von Membrantransportvorgängen.Zukünftige Forschungsperspektiven sind die Analyse kombinierter Effekte von stereoselektivem Membrantransport und Metabolismus mittels doppelt-transfizierter rekombinanter Zelllinien sowie klinische Studien zur Bestätigung der Bedeutung der experimentellen Befunde dieses Projektes am Menschen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen