Identifizierung von Resistenzmechanismen gegen hypomethylierende Substanzen und Venetoclax in der akuten myeloischen Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Constanze Schneider, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437546519

Die akute myeloische Leukämie ist eine heterogene, maligne Erkrankung der hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen, mit einer sehr schlechten Prognose vor allem bei ältere Patienten (>65 Jahre). Diese Patientengruppe weist unabhängig von der Behandlung mit standardisierten Therapien oder alternativen Ansätzen nur eine durchschnittliche Überlebenszeit von wenigen Monaten auf. Mit dem hier beantragten Projekt soll der, in ersten klinischen Studien, vielversprechende Einsatz von hypomethylierenden Substanzen wie Azacytidin (AZA) und Decitabine (DAC) in Kombination mit Venetoclax als Therapieansatz für ältere und unfitte Patienten untersucht werden. Anknüpfend an die Vordaten des Antragstellers sollen entscheidende Faktoren für ein Therapieversagen und eine Resistenzentwicklung aufgeklärt werden. Dazu wurden AZA, DAC und Venetoclax resistente Zelllinien etabliert, welche der Entschlüsselung von Resistenzmechanismen mittels funktioneller Analysen dienen. Unter anderem werden CRISPR/Cas9 Screens im Kontext dieser Therapeutika Auskunft über Resistenzmechanismen und Möglichkeiten zu deren Überwindung geben. Vor diesem Hintergrund werden drug-screens durchgeführt um schließlich mögliche synergistische Medikamentenkombinationen zu finden, bzw. den Einsatz von hypomethylierenden Substanzen für einzelne Patientengruppen zu spezifizieren. Diese Ergebnisse werden in vivo unter Verwendung der Xenograft-Sammlung (ProXe) validiert. Das Hauptziel des beantragten Projekts stellt somit die Aufklärung von Resistenzmechanismen gegen HMAs und Venetoclax in AML-Patienten sowie die Identifikation von therapeutischen Zielen in der Resistenzsituation dar.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Kimberly Stegmaier