Mechanismen und Relevanz von alternativer Prozessierung von miRNAs und 5’isomiRs in Brustkrebs

• Antragstellerin: Dr. Cindy Körner
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437616695

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen in Deutschland und weltweit und weist eine starke Heterogenität auf. Die Therapie und Prognose von Brustkrebspatientinnen hängen stark von der Expression von wichtigen Rezeptoren und daraus resultierenden Unterschieden in der Genexpression ab. Trotz aller Fortschritte in der Stratifizierung und Behandlung von Brustkrebspatientinnen ist Brustkrebs nicht in allen Fällen heilbar. Dementsprechend ist es äußerst wichtig, die molekularen Mechanismen der Brustkrebsentstehung und –progression zu verstehen, um darauf basierend verbesserte therapeutische Ansätze entwickeln zu können. Brustkrebsentstehung ist mit grundlegenden Änderung in der Expression von codierenden Genen verbunden. Aber auch nichtcodierende Komponenten wie miRNAs werden dereguliert. Diese kleinen RNA Moleküle regulieren ihrerseits die mRNA ihrer Zielgene durch direkte Interaktion zwischen der Seed-Sequenz, den Nukleotiden 2-8, der miRNA und der komplementären Zielsequenz in der mRNA, um so das Proteinlevel zu reduzieren. 5’IsomiRs sind natürlich auftretende Isoformen der zellulären miRNAs, die durch alternative Prozessierung des primären miRNA Transkripts entstehen. Sie zeichnen sich durch eine verschobene Seed-Sequenz im Vergleich zu ihren kanonischen miRNAs aus, was zu starken Unterschieden im Zielgenspektrum und damit in den verursachten Phänotypen führen kann. Trotz ihrer anerkannten Relevanz in Krebs-assoziierten Phänotypen und trotz vereinzelter Berichte über alternative Prozessierung von spezifischen miRNAs in Krebs wurde bislang nicht umfassend untersucht, ob es zu einer generellen Verschiebung der 5‘IsomiR-Prozessierung in Krebs kommt und wie dies auf molekularer Ebene erklärt werden kann. Aus diesen Gründen möchten wir in diesem Projekt die globale miRNA-Prozessierungslandschaft in Brustkrebs charakterisieren und die Mechanismen der Entstehung von 5’IsomiRs untersuchen. Das hier beschriebene Projekt wird Einblicke in die molekularen Mechanismen und die biologische Relevanz andersartig regulierter 5’IsomiR Prozessierung in Krebs ermöglichen und dabei auch die phänotypischen Konsequenzen daraus untersuchen. Wir werden hierzu einen Ansatz verfolgen, der die bioinformatische Analyse von Patientendatensätzen zur Generierung solider Hypothesen mit der in vitro und letztlich auch in vivo Validierung dieser Hypothesen kombiniert. Basierend auf unseren Vorergebnissen aus der ersten Förderperiode gehen wir davon aus, dass ein komplexes Zusammenspiel zwischen Zellzyklus, Splicing und miRNA Prozessierung existiert, das in Krebszellen dereguliert ist. Deshalb ist es äußerst wichtig, festzustellen, ob diese Veränderungen in der RNA Prozessierungsmaschinerie auch mit phänotypischen Vorteilen für die Krebszellen einhergehen. Diese Erkenntnisse könnten in der Zukunft neue Perspektiven auf Stratifizierung von Patientinnen und möglicherweise personalisierte Therapieoptionen basierend auf individuellen RNA Prozessierungsmustern eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen