Modulation von Signalwegen entzündlicher und degenerativer Prozesse in der Arthrose durch den mechanosensitiven rezeptoraktivierten Kationenkanal-6 (TRPC6)

• Antragstellerin: Dr. Joanna Sherwood, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437750125

Eine gesunde Knorpelmatrix des Knies dient einer stabilen und intakten Gelenksfunktion. Um diese Funktion aufrecht erhalten zu können, werden Chondrozyten -Zellen des Knorpels- durch eine Reihe von mechanischen und biochemischen Signalen in einem homöostatischen Gleichgewicht gehalten. Kräfte, welche die physiologischen Grenzen überschreiten, sowie Störungen der extrazellulären Knorpelmatrix oder die Modifikation der intrazellulären Signalwege, insbesondere in der Kombination mit entzündlichen Ereignissen, führen zu einer Störung dieses Gleichgewichtes. Im weiteren Verlauf kommt es zur Bildung von verschiedenen Degenerationen, die zum Verlust der Gelenksfunktion und schlussendlich zu Arthrose führt. In der Literatur ist bekannt, dass Chondrozyten die intrazellulären Calciumspiegel regulieren und an der Signalübertragung zahlreicher homöostatischer und entzündlicher Signalwege beteiligt sind.In meiner Publikation konnte ich bereits zeigen, dass der Chemokinrezeptor-2 (CXCR2) Signalweg für die Knorpelhomöostase verantwortlich ist. Des Weiteren konnte ich in den Vorarbeiten für dieses Projekt darlegen, dass an der Übertragung des CXCR2-Signalweges der rezeptoraktivierte Kationenkanal-6 (TRPC6) beteiligt ist. Interessanterweise schützt der Verlust von TRPC6 in Mäusen vor Knorpelabbau.In dem vorliegenden Projekt soll untersucht werden, ob eine gezielte Mutation des Kanals seine Aktivität beeinflusst und dies somit eine geeignete Strategie für die Entwicklung neuartiger Arthrose-Therapeutika ist. Zunächst werden wir die Auswirkungen von TRPC6-Deletionen in Chondrozyten untersuchen, um zu bestimmen, welche Zelltypen für eine veränderte TRPC6-Expression in der Knorpelhomöostase erforderlich sind. Als nächstes werden wir zwei genetisch veränderte Mausstämme verwenden, die in unserem Institut entwickelt wurden. Diese Stämme weisen entweder eine konstitutiv offene Form von TRPC6 oder eine permanent geschlossene Form des Kanals auf. Diese Stämme ermöglichen uns die Untersuchung, welche spezifische Rolle die TRPC6-Aktivität bei der Knorpelhomöostase spielt. Zudem werden wir untersuchen, ob das erzwungene Öffnen oder Schließen von Kanälen die Reaktion sowohl von Wildtyp- als auch von CXCR2-defizienten Mäusen auf die Destabilisierung des medialen Meniskus (DMM) beeinflusst und messen, ob diese regulierte Aktivität von TRPC6 das Verhalten von Chondrozyten und die Reaktion auf mechanische und biochemische Stimuli verändert. Dieses Projekt wird die Frage beantworten, inwieweit die Regulation des intrazellulären Calciumspiegels durch die Modifikation von TRPC6 in Chondrozyten zum Fortschreiten der Arthrose beiträgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen