Die pathophysiologische Relevanz von CD44 auf myeloiden und endothelialen Zellen des Tumormikromilieus zur Chronisch Lymphatischen Leukämie

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Tanja Nicole Hartmann; Professorin Dr. Véronique Orian-Rousseau
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437764346

Die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) zeichnet sich durch eine Akkumulierung von CD5-positiven malignen B-Zellen im Blut, dem Knochenmark und den sekundären lymphatischen Organen aus. Die Pathophysiologie dieser Erkrankung ist dabei in großem Ausmaß auf die Interaktionen zwischen den CLL-Zellen und dem Mikromilieu lymphatischer Organe angewiesen, das sich aus Immun- und Stroma-Zellen sowie extrazellulärer Matrix zusammensetzt. Dies zeigt sich dadurch, dass CLL Zellen in vitro rasch in spontane Apoptose gehen, durch Ko-Kultur mit beispielsweise Makrophagen oder Endothelzellen aber davor geschützt werden. Adhäsionsmoleküle wie beispielsweise CD44, das auf verschiedenen Immun- und Stroma-Zell-Subtypen exprimiert wird, sind zentrale Mediatoren dieser Zell-Zell-Interaktion, wie bereits unsere publizierten Vorarbeiten nachweisen. Diese Daten sowie unpublizierte Vorarbeiten, die wir für die hier dargelegte Antragsstellung geleistet haben, legen nahe, dass dabei nicht nur die CD44 Expression auf den Tumorzellen, sondern auch auf Komponenten des Mikromilieus entscheidend ist. In Ko-Kulturen mit Makrophagen, die aus Cd44fl/fl;Csf1rCre Mäusen isoliert wurden und daher kein CD44 auf der Oberfläche tragen, ist die Viabilität von CLL Zellen vermindert. Auch Ko-Kulturen mit CD44 Knockout Endothelzellen bieten den CLL Zellen nicht den vollständigen Schutzeffekt. Endothel-Zellen könnten ein wichtiger Bestandteil der CLL-Pathophysiologie sein, da CLL-Zellen über diese Zellen in die Gewebe auswandern müssen und Makrophagen sind von bekannter Wichtigkeit für die Tumorigenese der CLL. Der vorgelegte Antrag hat das Ziel, den Beitrag von CD44 auf diesen Zell-Typen zur Entwicklung der CLL zu ergründen. Unsere Experimente werden dabei auf der Transplantation leukämischer Zellen in verschiedene Mausmodelle beruhen, die durch Kreuzung CD44-gefloxter Mäuse mit Cre-exprimierenden Mausmodellen (spezifisch entweder für Endothel- oder für Makrophagen), hervorgegangen sind. Wir werden untersuchen, inwieweit die Abwesenheit von CD44 die Differenzierung von myeloiden Zellen, insbesondere Makrophagen, beeinflusst und welche Auswirkungen dies auf das Anwachsen des Tumors hat - dies auch im Hinblick auf die bekannte immunsuppressive Wirkung der Makrophagen. Wir werden entschlüsseln, welche CD44-gesteuerten Signale in den Makrophagen Auswirkungen auf das Überleben und die Proliferation der Tumor-Zellen haben. Außerdem werden wir ermitteln, wie sich Endothel-Zellen mit zunehmender Tumor-Progression in ihrer Funktion verändern und welche Rolle dabei CD44 spielt. Die umfassende Analyse von primären humanen CLL Proben wird diese murinen Studien komplementieren und die Einordnung der Daten in den klinisch-translationalen und therapeutischen Kontext erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen