Die pathophysiologische Relevanz von CD44 auf myeloiden und endothelialen Zellen des Tumormikromilieus zur Chronisch Lymphatischen Leukämie
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) ist eine Tumorerkrankung reifer B-Zellen, die sich im Blut, dem Knochenmark und den sekundären lymphatischen Organen anreichern. Die Proliferation der CLL-Zellen hängt stark von ihrer Interaktion mit Immunzellen und dem Stroma der lymphatischen Organe, einschließlich Endothelzellen, ab. Adhäsionsmoleküle wie CD44, das auf Immun- und Stroma-Zell-Subtypen exprimiert wird, spielen eine zentrale Rolle in diesen Interaktionen. Ziel unseres Projekts war es, den Beitrag von CD44 auf verschiedenen Zelltypen des Tumormikromilieus zur Entwicklung der CLL zu untersuchen. Wir fokussierten auf myeloische Zellen und Endothelzellen, und verwendeten humane und murine CLL-Zellen sowie eine Linie einer nicht-antigen-erfahrenen B-Zell-Neoplasie. Der Verlust der CD44- Expression im myeloischen Kompartment gesunder Mäusen führte zu keiner wesentlichen Veränderung. Bei Leukämie-Transplantationen in diese Mäuse führte dieser Verlust jedoch zu einer verringerten Monozytenzahl und einem verzögerten Tumorwachstum in der Milz und der Peritonealhöhle. Unsere Studien zeigen, dass die Interaktion von CLL-Zellen und Endothelzellen das langfristige Überleben der Zellen im Blut und in den Lymphknoten sichert. CD44 auf Endothelzellen begünstigt das Überleben und die Proliferation von malignen naiven B-Zellen und CLL-Zellen, während es die T-Zell-Aktivierung limitiert, was auf eine tumorsupportive und immunosuppressive Rolle hinweist. Transkriptionsanalysen der Endothelzellen zeigen Veränderungen in der Präsentation relevanter Immunliganden. Zudem wird die Produktion von Hyaluronan, einem CD44 Liganden, durch CD44-Expression auf Endothelzellen verstärkt, was auf einen Feed-Forward-Loop hindeutet. Zur besseren Untersuchung der Interaktion zwischen Endothelzellen und humanen T-Zellen entwickelten wir ein innovatives Spectral Flow Cytometry Panel mit 38 Markern. Neben den Hauptzielen des Projekts hat die gemeinsame Förderung auch erfolgreiche Arbeiten zur Akuten Myeloischen Leukämie ermöglicht. Unsere CLL-Daten werden derzeit in einem Manuskript zusammengefasst und durch weiterführende Untersuchungen ergänzt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CD44 engagement enhances acute myeloid leukemia cell adhesion to the bone marrow microenvironment by increasing VLA-4 avidity. Haematologica, 106(8), 2102-2113.
Julia C. Gutjahr, Elisabeth Bayer; Xiaobing Yu, Julia M. Laufer; Jan P. Höpner, Suzana Tesanovic; Andrea Härzschel, Georg Auer; Tanja Rieß, Astrid Salmhofer; Eva Szenes, Theresa Haslauer; Valerie Durand-Onayli, Andrea Ramspacher; Sandra P. Pennisi, Marc Artinger; Nadja Zaborsky, Alexandre Chigaev; Fritz Aberger ... & Tanja N. Hartmann
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CD44 loss of function sensitizes AML cells to the BCL-2 inhibitor venetoclax by decreasing CXCL12-driven survival cues. Blood, 138(12), 1067-1080.
Yu, Xiaobing; Munoz-Sagredo, Leonel; Streule, Karolin; Muschong, Patricia; Bayer, Elisabeth; Walter, Romina J.; Gutjahr, Julia C.; Greil, Richard; Concha, Miguel L.; Müller-Tidow, Carsten; Hartmann, Tanja N. & Orian-Rousseau, Véronique
