Charakterisierung von Neutrophilen Serinproteasen und deren Testung als therapeutische Zielstruktur in der ANCA Vaskulitis

• Antragsteller: Professor Dr. Ralph Kettritz
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437811195

Anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierte Vaskulitiden (AAV) sind nekrotisierende entzündliche Erkrankungen der kleinen Gefäße, die jedes Organ betreffen können. Sie manifestieren sich häufig an den Nieren, wo sie zu Glomerulonephritis mit rapid-progressivem Nierenversagen führen können. ANCA binden entweder das Antigen Proteinase 3 (PR3) oder an Myeloperoxidase (MPO) auf der Oberfläche von neutrophilen Granulozyten oder Monozyten, die diese Autoantigene exklusiv exprimieren. Die Aktivierung dieser Zellen durch ANCA führt dann zur Endothelschädigung und kulminiert in eine hoch-inflammatorische nekrotisierende Vaskulitis. Wir charakterisierten eine Reihe von ANCA-assoziierten Krankheitsmechanismen, von denen einige durch enzymatisch aktive neutrophile Serinproteasen (NSPs) vermittelt werden. Die NSP Familie umfasst PR3, humane neutrophile Elastase (HNE), Cathepsin G (CatG) und das gering-vorkommende NSP4. PR3 ist ein einzigartiges NSP Familienmitglied, da es gleichzeitig ein Hauptzielantigen für ANCA darstellt. NSPs werden durch Cathepsin C (CatC) aus inaktiven Zymogenvorstufen gebildet. Dieser Prozess geschieht durch die Abspaltung eines N-terminalen Dipeptides. Loss-of-function Mutationen im CatC Gen verhindern die NSP Reifung und führen zur Degradation der Zymogenvorstufen. Pharmakologische CatC-Hemmer haben das Potential die Bildung reifer NSPs zu verhindern und könnten somit eine neue Therapiestrategie bei AAV darstellen. In dem vorgelegten Antrag wollen wir i) NSP Proteine und deren enzymatische Aktivität in humanen und murinen Neutrophilen und Monozyten systematisch charakterisieren; ii) die NSPs Bildung durch pharmakologische CatC Inhibierung unterdrücken und den NSP-vermittelten Schaden in hämatopoietischen Stammzell- und Endothelzellmodellen charakterisieren; iii) die Hypothese testen, dass pharmakologische CatC Inhibierung in AAV Mausmodellen die AAV reduziert. Unsere Ergebnisse werden das Verständnis der NSP-vermittelten Krankheitsmechanismen erweitern und klinische Studien vorantreiben, die pharmakologische CatC Hemmung als therapeutische Strategie in AAV Patienten testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen