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Charakterisierung der klinischen Assoziationen von inflammatorischen Biomarkern und Schweregrad der Herzinsuffizienz, Inzidenz sowie Prognose bei Herzinsuffizienzpatienten

Antragsteller Dr. Alexander Peikert
Fachliche Zuordnung Kardiologie, Angiologie
Förderung Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437837000
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Kardio-metabolische und entzündliche Prozesse stellen wichtige Schlüsselfunktionen in der Pathogenese der Herzinsuffizienz dar, insbesondere bei Patienten mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF). Ziele des Forschungsvorhabens waren die Evaluierung die Rolle von inflammatorischer Aktivität in der Herzinsuffizienz sowie der Erwerb von methodologischen Kompetenzen in Design, Durchführung und Auswertung von randomisierten klinischen Studien. Nach mehreren COVID-19-bedingten Verzögerung des Stipendienbeginns bestand in der Anfangsphase des Forschungsaufenthalts an der Gastinstitution aufgrund der weiterhin verschärften Pandemielage in den USA eine ausgeprägte Fokussierung auf die Erforschung neuer Therapieoptionen für COVID-19. Der Antragsteller hatte in diesem Rahmen die Möglichkeit zu Design, Durchführung, und Auswertung eines Studienarms der vom NHLBI gesponserten internationalen, adaptiven, randomisierten Platform-Studie ACTIV-4a zur Evaluierung des P-Selektin-Hemmers Crizanlizumab bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 beizutragen. In ACTIV-4a führte P-Selektin-Inhibition mit Crizanlizumab nicht zu einer Verbesserung der organunterstützungsfreien Tage. Durch im Rahmen von ACTIV-4a entstandene Kollaborationen erhielt der Antragsteller die Möglichkeit in der INVESTED Studie die humorale Immunantwort sowie die prognostischen Assoziationen von Nebenwirkungen nach Influenza-Impfungen bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten zu erforschen. Während die initial geplante Fragestellung zur Rolle der Inflammation in der Herzinsuffizienz aufgrund der pandemiedingten Verzögerung zum Zeitpunkt des Stipendienbeginns bereits durch Kollaborationspartner adressiert war, konnte der Antragsteller mehrere prä-spezifizierte sowie post-hoc Sekundäranalysen der DELIVER Studie leiten. In DELIVER konnte der Antragsteller die konsistente Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin bei Patienten mit HFmrEF und HFpEF unabhängig von Alter und gleichzeitig bestehender Hintergrundmedikation demonstrieren. Weiterhin war Dapagliflozin mit der Verbesserung einer Vielzahl einzelner Komponenten von Symptomen und Alltagsaktivitäten assoziiert, mit den größten Effekten in den Bereichen Symptomhäufigkeit und körperliche Einschränkungen. In einer gepoolten Patienten-Level Analyse von DELIVER und DAPA-HF zeigte über das gesamte Herzinsuffizienzspektrum Spektrum hinweg ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, wobei Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin nicht beeinflusst wurden. Ebenso konnte gezeigt werden, dass die nicht-randomisierte Einnahme von Betablockern in HFmrEF und HFpEF Patienten in DELIVER nicht mit einem höheren Risiko für Herzinsuffizienz-Ereignisse oder kardiovaskuläre Mortalität assoziiert ist. Weil kardiometabolische Komorbiditäten, Herzinsuffizienz, und Nierenfunktionseinschränkungen eng zusammenhängen, wurden die Effekte von Sacubitril/Valsartan auf den Rückgang der eGFR bei Patienten mit HFpEF in PARAGON-HF weiterführend untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Valsartan den Rückgang der eGFR und klinisch relevante renale Endpunktereignisse bei Patienten mit und ohne Diabetes gleichermaßen reduziert. Neben Diabetes stellt insbesondere metabolisch aktives viszerale Fettgewebe einen wichtigen pro-inflammatorischen Risikofaktor für die Entwicklung und Progression von Herzinsuffizienz dar. Der Antragsteller konnte in PARAGON-HF demonstrieren, dass zentrale (viszerale) Adipositas definiert als Waist-to-Height Ratio (WHtR) ≥0,5 bei 96% der HFpEF Patienten vorhanden ist. Während mit steigendem Body Mass Index (BMI) ein sinkendes Risiko für Mortalität beobachtet wurde, zeigte sich mit WHtR kein Survival-Paradoxon, wobei sich WHtR im Vergleich zu BMI als ein präziserer Marker für Herzinsuffizienz-Ereignisse zeigte.

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