Eine neue Strategie zur Behandlung von erworbenen Epilepsien: Umkehr von CRF-induzierter Inhibition von KCa3.1 Kanälen

• Antragsteller: Professor Dr. Heinz Beck
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437921518

Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen weltweit. Chronische Epilepsie ist durch Übererregbarkeit des Gehirns und das Auftreten spontaner Anfälle gekennzeichnet. Ein Großteil der Epilepsiepatienten weist trotz Behandlung mit mehreren Antiepileptika, insbesondere bei Temporallappenepilepsie (TLE), immer noch Anfälle auf. Darüber hinaus ist TLE auch mit ausgeprägten kognitiven Komorbiditäten verbunden, die von Gedächtnisstörungen bis zu Stimmungsstörungen reichen und für die derzeit keine zugelassenen Behandlungen verfügbar sind. Dementsprechend besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung wirksamerer Arzneimittel für diese beiden Schlüsselsymptome der Epilepsie. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass eine Hochregulierung des CRF-CRF1-PKA-Rezeptorsignalwegs eine Herunterregulierung der KCa3.1-Kanalaktivität bei einem Tiermodell für TLE verursacht. Somit geht ein endogener, zellintrinsischer Mechanismus verloren, der normalerweise neuronale Aktivität nutzungsabhängig hemmt. Interessanterweise konnten wir die KCa3.1-Kanalaktivität mit CRF1-Rezeptorantagonisten wiederhergestellt werden kann, wodurch die neuronale Erregbarkeit auf ein nahezu normales Niveau zurückgeführt wurde. Wir möchten diesen Mechanismus in diesem Projekt weiter untersuchen, um das translationale Potenzial zu eruieren. Wir werden in dem vorgeschlagenen Projekt den Mechanismus und die Pharmakologie der neuronalen KCa3.1-Herunterregulation in experimentell induzierter TLE-, sowie in humanen Hippocampusschnitten weiter untersuchen. Wir werden weiterhin die Reversibilität der Herunterregulation durch verschiedene weitere, klinisch relevante CRF1-Rezeptorantagonisten untersuchen. Wir werden dann invasive Langzeit-EEG-Überwachung bei epileptischen Mäusen verwenden, um zu untersuchen, ob spontane Anfälle über die Hemmung des CRF1-Rezeptors unterdrückt werden können. Wir werden anschließend testen, ob die Wiederherstellung von KCa3.1 über die CRF1-Rezeptorhemmung auch die kognitionsbezogene Aktivität bei der zellulären Auflösung in vivo verbessert, indem wir 2-Photonen-Calcium-Imaging-Techniken in experimentellen Epilepsiemodellen verwenden. Schließlich werden wir untersuchen, ob CRF1-Rezeptorantagonisten das Lernen und Gedächtnis bei epileptischen Kainate-SE-Mäusen verbessern. Wir gehen davon aus, dass dieses Projekt grundlegende Erkenntnisse über die mögliche Verwendung von CRF1-Rezeptorantagonisten als Antiepileptika und kognitive Enhancer bei chronischer Epilepsie liefern wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Yoel Yaari